血行力学的に重大な僧帽弁逆流を伴う重度の収縮期心不全における高用量ヒドララジン使用の予後への影響

バックグラウンド：

研究者チームは、長年にわたり心不全 (HF) 治療に焦点を当てており、心不全治療のための非侵襲的ガイドの開発を試みました。 当初、研究者は心エコー検査を使用して Swan-Ganz をシミュレートし、非侵襲的な Swan-Ganz (echo Swan-Ganz) の検証を行うことに専念していました。 この方法ではスワンガンツ データの全範囲を評価することはできませんでしたが、一回拍出量と左心室充満圧 (LVFP) の推定値は信頼性が高く、侵襲的測定値と比較することで十分に検証されました。 これらの 2 つのデータに基づいて、研究者は重度の HF 患者をより適切に管理し、HF 専門の外来クリニックを実施することができました。 このモデルによる HF 治療のガイドは進行中です。 台湾では 8 年以上にわたってニトロプルシドが不足しているため、重度の僧帽弁逆流または大動脈弁逆流を伴う末期 HF の一部の症例は、心拍出量の低下を伴う前方血流のさらなる減少として現れる可能性があるため、より複雑で管理に問題がありました。高LVFP。 直接的な血管拡張剤であるヒドララジンの高用量は、私たちのチームの解決策であり、ニトロプルシドの代用として使用されました. 以前の研究の予備的な結果によると、ヒドララジンを最大許容用量まで急速に増量し、エビデンスに基づく薬物療法と組み合わせると、重度の収縮期 HF および血行力学的に重大な僧帽弁閉鎖不全症の患者、特に重度の急性肺水腫において非常に効果的でした。そして不安定な状況。 この方法は、逆流量を減らし、後負荷軽減後の順流を促進するのに役立ち、順流の増加と血管拡張剤の血圧降下効果との間の釣り合いは、明らかな低血圧または末梢灌流不良なしに安定した血圧をもたらします。 したがって、抜管の可能性が高まり、その場合の院内死亡率が低下します。 さらに、狼瘡様症候群、関節炎、および ANA の陽性結果のリスクは、東部の人口に比べて比較的低くなっています。 ただし、重度の収縮期 HF と重大な僧帽弁逆流を伴う台湾人における高用量ヒドララジンの正確な短期的および長期的な利点は不明です。 調査官は、以前の観察を確認するためにこの調査を行います。

はじめに 急性または慢性の心不全は、構造的および/または機能的な心臓の異常によって引き起こされる臨床症候群であり、安静時またはストレス時に心拍出量の減少および/または心内圧の上昇をもたらします。 これは、心不全の症状に関連する 2 つの主要な要素が、不十分な心拍出量と高い充満圧であることを意味します。 β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）、アンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、イバブラジン、エントレストなど、多くのカテゴリーの薬物療法が心不全の治療介入として承認されていますが、心不全の予後はほとんどの癌よりも悪いままです。 エビデンスに基づいた投薬を最大許容用量まで増量することが推奨されていますが、ループ利尿薬は予後効果のエビデンスが不足しているにもかかわらず、心不全治療の主流であり続けています。 日常の診療では、利尿薬は前負荷と LVFP の減少で呼吸困難を解消しますが、体位性低血圧、腎機能の低下、低心拍出量の悪化を伴う過剰利尿は珍しくありません。 低血圧を伴う非代償性 HF は常に管理が難しく、エビデンスに基づいたほとんどの薬は治療開始時に血圧を下げる効果があります。 多くの医師は、有害事象や合併症を引き起こす可能性のある血圧の低下を恐れて、これらの薬を最大用量まで増量しません. したがって、適格な患者の多くは、ガイドラインに従って推奨される投与量に達しておらず、予後に悪影響を及ぼす可能性があります。 それは、心臓病専門医の大多数の日常診療において、比較的低い血圧がエビデンスに基づく投薬の増量を避けるという HF 治療の盲点を指摘しています。 血行力学的に重大な僧帽弁閉鎖不全症 (MR) を伴う重度の収縮期 HF に関しては、逆流により 1 回拍出量が大幅に減少し、LVFP が高くなり、医師が降圧薬を中止できるほど血圧が低下するため、状況はさらに複雑になります。エビデンスに基づく投薬を含む効果。 強力な血管拡張作用と短時間活性（注入停止後の急速な変換）作用を持つニトロプルシドは、この危機的状況の解決策です。 残念ながら、この薬は台湾では 8 年以上入手できませんでした。

カプトプリルやヒドララジンなどの血管拡張作用のある多くの短期活性薬は、この状況でニトロプルシドの代替品になる可能性があり、短い半減期がすぐに安定した血中濃度に達するため、迅速な増量に適しています。 ヒドララジンと比較して、カプトプリルはエナルプリルと同様に進行性心不全の死亡率、主に突然死を減少させます。 しかし、台湾では 1 タブあたり 25 mg のカプトプリルのみが入手可能であり、1 日 3 回の 4 分の 1 のタブが一般的な初期レジメンです。

ACEI は HF で強力な予後的利益と好ましい血行動態変化を提供しますが、研究コホートで使用するのはあまり便利ではありません。 ヒドララジンについては、10mg、25mg、50mgの3つの形態があります。 動物実験では、末梢血管抵抗とLVFPの減少、および1回拍出量と心拍出量の増加により、僧帽弁逆流の治療に有効であることが明らかになりました。 ヒドララジンの効果はニトロプルシドに匹敵し、体血管抵抗の同様の減少が見られますが、平均動脈圧、平均肺動脈圧、および肺楔入圧の低下が少なく、心係数がわずかに大きくなります。 多くの出版物によると、硝酸塩と組み合わせたヒドララジンは、慢性心不全、特にアフリカ人または黒人集団に有用であることが実証されていました. 低心拍出量および低血圧を伴う急性心不全患者において、最大許容用量まで急速に漸増する初期の低用量ヒドララジンに続いて、または同時に他のエビデンスに基づく薬剤を使用するという仮説に基づいて、重度の左心室収縮機能不全および血行力学的に重大な僧帽弁閉鎖不全症は、従来の治療と比較してより良い結果をもたらす可能性があるため、研究者は短期および長期の予後の変化を評価するためにこの研究を実施しています.

方法 研究集団: この前向き研究では、18 歳以上の 400 人の患者を募集し、血行力学的に重大な僧帽弁逆流を伴う重度の左心室収縮機能不全による急性代償不全心不全のために E-Da 病院に入院します。 重度の収縮機能障害および血行力学的に有意な僧帽弁逆流は、それぞれ左室駆出率が 35% 未満および僧帽弁逆流容積が 45 ml を超える場合 (中度以上) と定義されます。 すべての参加者は、1 対 1 の方法に従ってランダムに 2 つのグループに分けられます。 1つのグループは、従来の証拠に基づいた投薬を受け、最大許容用量まで漸増し、別のグループは、低心拍出量の悪化を伴う低血圧、皮膚発疹および関節を含む有害作用がない場合、最初に急速な漸増で低用量のヒドララジンを投与されます。痛みが発生しました。 ヒドララジンの半減期は約 4 ～ 6 時間で、半減期が 3 ～ 5 時間で血中濃度が安定するため、ヒドララジンの漸増は 1 ～ 2 日ごとに行われます。 例えば、ヒドララジンの初回投与量は 25 mg tid であり、有害作用が起こらなければ、投与量は翌日 50 mg 1 日 2 回となる。 この規則に従えば、1 週間で 1 日 300 ～ 400 mg の高用量ヒドララジンを摂取できます。 急性 HF コントロールの以前の経験によると、ほとんどの患者は、許容可能な末梢灌流と血圧でこの用量に十分耐えることができました。 このプロセスは、ACEI/ARB、ベータ遮断薬、MRA などのエビデンスに基づいた薬剤を使用するか、同時に使用します。 除外基準には、次の病歴が含まれます: 1) 予想寿命が 3 年未満の癌またはその他の重大な併存疾患、2) 不十分な前負荷の兆候、例えば、皮膚の膨満感の低下、激しい喉の渇き、胃腸管出血の証拠または敗血症、3) ヒドララジンの副作用、4) 僧帽弁閉鎖不全症の外科的介入がフォローアップ期間に行われ、自然状態の経過が変化する、5) 中等度以上の重症度の僧帽弁閉鎖不全症以外の他の弁疾患程度、特に僧帽弁狭窄、および大動脈弁逆流/狭窄、または 6) 書面によるインフォームド コンセントの欠如。 下り坂の意識レベル、尿量の減少、および腎前性高窒素血症を含む不十分な末梢灌流の兆候は、定期的に評価されます。 高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙の履歴が記録されます。 現在の研究のエンドポイントは、院内死亡率、3 年間の HF 再入院、および 3 年間の全死因死亡率です。 すべての参加者は、研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究は治験審査委員会によって承認されていました。

高用量ヒドララジン投与後の血行動態変化の測定: 各グループの 30 人の患者は、重度の HF コントロールのために集中治療室に入院するように手配され、スワンガンツカテーテルによる侵襲的血行動態モニターを 1 週間定期的に受けます。 ヒドララジンは、最初の 7 日間でヒドララジン群の最大耐量まで増量され、目標用量は 1 日あたり 300 ～ 400 mg になります。 1日目に、1回拍出量、左心室駆出率、左心房サイズ、僧帽弁逆流の重症度、僧帽弁逆流容積、肺動脈収縮期圧、組織ドップラーパラメータ、および左心房拡張指数によって推定される左心室充満圧を含む心エコー測定が行われます。そして7日目。

高用量ヒドララジンの維持：退院後、有害作用を除いて高用量ヒドララジンが維持され、証拠に基づいた他の薬物の最大許容用量への漸増が行われます。 薬の投与量は、単に血圧だけでなく、臨床症状、特に末梢灌流によって調整されます。 参加者が低血圧 (たとえば、収縮期血圧が 90 mmHg 未満) であるが、起立性低血圧または低心拍出量 (手足の冷え、尿量の減少、めまい) の兆候がない場合、調査員は投薬の漸増を続けます。 ベータ遮断薬の初期の負の変力作用に関しては、ゆっくりと滴定されます。 何らかの理由で起立性低血圧が引き起こされる場合、研究者はまずヒドララジンの用量を減らし、他のエビデンスに基づく薬物の通常の用量を可能な限り維持しようとします. 参加者が再発性心不全またはその他の非心血管系の問題を認める場合、低血圧と心拍出量の低下が発生しない限り、高用量ヒドララジンの通常のレジメンが維持されます。

高用量ヒドララジンの副作用を監視する：抗核抗体、ヘマトグラム、およびCXRを6か月ごとにチェックします。 狼瘡様症候群、漿液性炎、関節痛、皮膚発疹、肝臓の生化学的および血液学的研究の兆候を定期的に監視します。 冠動脈疾患と虚血性心不全の患者の場合、研究者は、胸痛が発生したり心不全が悪化した場合、心筋虚血の悪化の兆候に注意を払います。

高用量ヒドララジンの副作用が疑われる場合は、高用量カプトプリルがヒドララジンに取って代わります。 心エコー測定：左心室駆出率、肺動脈収縮期圧、左心房サイズ、組織ドップラー画像などの基本的な心エコー測定が行われます。 心エコー検査は、すべての患者で実行されます。 僧帽弁逆流の重症度は、逆流量によって定量的に評価されます。 心不全患者は、左心室駆出率が 35% 未満で入院し、参加を希望する場合、僧帽弁逆流容積が 45 ml を超えて登録されます。 左心房容積の測定値は、僧帽弁が開く直前にバイプレーン面積長法を使用して計算されました。 すべての参加者で、左心房の容積は体表面積に指標付けされました。 僧帽弁逆流量は次のように計算されます。 逆流量 = (僧帽弁輪の 1 回拍出量) - (左室流出路の 1 回拍出量) ここで、僧帽弁輪と左室流出路の 1 回拍出量はクロスそれぞれの時間速度積分による断面積。 僧帽弁逆流の量は、登録時、退院時、およびフォローアップ期間中に少なくとも年に1回評価されます。 私たちの以前の研究に基づいて、左心房拡張指数によって評価されたLVFPの変化は、入院中に検査されます。

生化学的研究とバイオマーカー測定：血液サンプルは、インデックス入院中および退院後3か月ごとに取得されます。 B型ナトリウム利尿ペプチド、抗核抗体、腎機能、肝機能、ヘマトグラムの測定を定期的に行います。

フォローアップ: フォローアップの中央値は 3 年で、エンドポイントは院内死亡率、3 年間の HF 再入院、および 3 年間の全死因死亡率です。 心不全による入院は、発作性夜間呼吸困難、起座呼吸、頸静脈圧の上昇、肺ラ音、心音、心肥大のうち少なくとも 2 つを伴う臨床症候群の治療のための少なくとも 1 泊の入院と定義されます。胸部X線写真、または胸部X線写真での肺水腫。 これらの臨床徴候および症状は、患者の通常の臨床状態からの明らかな変化を表している可能性があり、末梢の低灌流によって決定される心拍出量の低下、または静脈内利尿薬、強心薬による治療を必要とする末梢または肺の浮腫、または血管拡張剤。 心係数の低下、肺毛細血管楔入圧の上昇、酸素飽和度の低下、末端臓器の低灌流などの裏付けとなる文書があれば、それが判定に含まれます。 フォローアップには、医療記録のレビューと患者のインタビューが含まれます。 医療アシスタントは、3か月に1回、カルテをチェックします。 死亡の証明は、死亡記録、死亡証明書、および病院の医療記録に基づいています。

統計分析: SPSS ソフトウェアは、すべての統計分析に使用されます。 すべての連続変数は、平均 ± 標準偏差として表示されます。 < 0.05 の p 値は、統計的に有意と見なされます。 臨床的特徴の比較は、カテゴリ変数のカイ二乗分析によって実行されます。 高用量ヒドララジン投与後の急性血行動態変化が評価され、高用量ヒドララジン投与前後のスワンガンツおよび心エコーデータの比較が行われます。 そうでなければ、従来の治療群とヒドララジンの間の血行動態の変化の比較も行われます。 Kaplan-Meier曲線を実行して、さまざまな治療戦略に従って累積イベントフリー率を評価します。 単変量解析で有意な共変量を調整した後、ハザード比の Cox 比例回帰分析が行われます。 それ以外の場合は、多変量解析を行って、院内、3 年以内の HF 再入院、および 3 年以内の全死因死亡率の独立した予後指標を特定します。 これらのイベントを予測するための共変量のカットオフ ポイントの感度と特異性を評価するために、ROC 曲線分析も実行されます。 陽性の抗核抗体、狼瘡様症候群、漿膜炎、関節炎、ヘマトグラムの変化、および心筋虚血の悪化を含む、高用量ヒドララジンの有害作用の頻度が評価されます。 高用量のヒドララジンと従来のエビデンスに基づく薬物療法を組み合わせた戦略が予後的に有益な効果をもたらすことが証明された場合、ヒドララジンの最大耐量による予後への影響が分析されます。 また、高用量のヒドララジンは他のエビデンスに基づく薬剤の使用を圧迫し、従来の治療群と比較して、高用量のヒドララジン群ではそれらの薬剤の増量が困難になると考えられます。 高用量のヒドララジンと比較的低用量のACEI、ARB、ベータブロッカー、およびMRAとの間のカウンターバランスの効果は、多変量解析によって評価されます。