L'impact pronostique de l'utilisation d'hydralazine à haute dose dans l'insuffisance cardiaque systolique sévère avec insuffisance mitrale hémodynamiquement significative

Arrière-plan:

L'équipe d'enquêteurs s'est concentrée sur le traitement de l'insuffisance cardiaque (IC) pendant de nombreuses années et a tenté de développer un guide non invasif pour le traitement de l'IC. Initialement, les enquêteurs s'étaient consacrés à l'utilisation de l'échocardiographie pour simuler Swan-Ganz et avaient effectué la validation pour Swan-Ganz non invasif (écho Swan-Ganz). Bien que cette méthode n'ait pas réussi à évaluer l'ensemble des données de Swan-Ganz, les estimations du volume d'éjection systolique et de la pression de remplissage ventriculaire gauche (LVFP) étaient fiables et bien validées par comparaison avec des mesures invasives. Sur la base de ces deux données, les enquêteurs ont pu mieux contrôler les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère et ont organisé une clinique externe spéciale pour l'insuffisance cardiaque. Le guidage du traitement HF par ce modèle était en cours. En raison du manque de nitroprussiate à Taïwan depuis plus de 8 ans, certains cas d'insuffisance cardiaque terminale associée à une régurgitation mitrale sévère ou une régurgitation aortique étaient plus compliqués et difficiles à gérer car ils pouvaient se présenter comme une réduction encore plus importante du flux direct avec un débit cardiaque plus faible et LVFP élevé. L'hydralazine à forte dose, un vasodilatateur direct, était la solution de notre équipe et elle a été utilisée en remplacement du nitroprussiate. Selon les résultats préliminaires d'études précédentes, une augmentation rapide de la dose d'hydralazine jusqu'à la dose maximale tolérable, puis associée à des médicaments fondés sur des preuves, était très efficace chez les patients atteints d'IC ​​systolique sévère et d'insuffisance mitrale hémodynamiquement significative, en particulier dans les cas d'œdème pulmonaire aigu avec état critique. et des conditions instables. Cette méthode est utile pour réduire le volume de régurgitation et favoriser le flux vers l'avant après la réduction de la postcharge et le contrepoids entre l'augmentation du flux vers l'avant et l'effet d'abaissement de la pression du vasodilatateur apporte une pression artérielle stable sans hypotension évidente ou mauvaise perfusion périphérique. Par conséquent, cela augmente la possibilité d'extubation et réduit la mortalité hospitalière dans ces cas. De plus, le risque de syndrome pseudo-lupique, d'arthrite et de résultat positif à l'ANA est relativement inférieur à celui de la population de l'Est. Cependant, les avantages exacts à court et à long terme de l'hydralazine à forte dose chez les Taïwanais atteints d'IC ​​systolique sévère et d'insuffisance mitrale importante sont inconnus. Les enquêteurs mènent cette étude pour confirmer notre observation précédente.

Introduction L'insuffisance cardiaque, qu'elle soit aiguë ou chronique, est un syndrome clinique causé par une anomalie cardiaque structurelle et/ou fonctionnelle, se traduisant par un débit cardiaque réduit et/ou des pressions intracardiaques élevées au repos ou à l'effort. Cela signifie que deux composants majeurs associés aux symptômes de l'IC sont un débit cardiaque inadéquat et une pression de remplissage élevée. Bien que de nombreuses catégories de médicaments aient été approuvées comme interventions thérapeutiques pour l'IC, y compris les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM), l'ivabradine et l'entresto, le pronostic de l'IC reste médiocre, même pire que celle de la plupart des cancers. La titration des médicaments fondés sur des données probantes à des doses maximales tolérables a été recommandée, mais les diurétiques de l'anse restent le principal courant de traitement de l'IC malgré le manque de preuves d'un bénéfice pronostique. En pratique quotidienne, les diurétiques résolvent la détresse respiratoire avec une réduction de la précharge et de la LVFP, mais une surdiurèse avec hypotension orthostatique, déclin de la fonction rénale et aggravation d'un faible débit cardiaque n'est pas rare. L'IC décompensée avec une pression artérielle basse est toujours difficile à gérer, et la plupart des médicaments fondés sur des données probantes ont un effet hypotenseur au début du traitement. De nombreux médecins n'augmentent pas ces médicaments jusqu'aux doses maximales par crainte d'une réduction supplémentaire de la pression artérielle, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables ou des complications. Par conséquent, de nombreux patients éligibles n'atteignent pas la posologie suggérée conformément aux directives, ce qui peut affecter négativement le pronostic. Il souligne un point aveugle du traitement de l'IC, à savoir qu'une pression artérielle relativement basse éviterait l'augmentation de la dose de médicaments fondés sur des preuves dans la pratique quotidienne de la majorité des cardiologues. En ce qui concerne l'insuffisance cardiaque systolique sévère avec régurgitation mitrale (RM) significative sur le plan hémodynamique, la situation est encore plus compliquée car la régurgitation entraînera un volume d'éjection systolique beaucoup plus faible et une LVFP plus élevée, dont la pression artérielle devient suffisamment basse pour permettre aux médecins de retirer tout médicament hypotenseur. effet, y compris les médicaments fondés sur des preuves. Le nitroprussiate aux effets vasodilatateurs puissants et à action brève (conversion rapide après l'arrêt de la perfusion) est la solution à cette situation critique. Malheureusement, ce médicament a été indisponible pendant plus de 8 ans à Taïwan.

De nombreux médicaments à action courte avec effet vasodilatateur tels que le captopril et l'hydralazine ont le potentiel de remplacer le nitroprussiate dans cette situation et conviennent à une titration rapide car une demi-vie courte permet d'atteindre rapidement une concentration sanguine stable. Comparé à l'hydralazine, le captopril diminue la mortalité de l'IC avancée, principalement la mort subite, en ligne avec l'énalpril. Mais seule la forme de captopril 25 mg par onglet est disponible à Taïwan et un quatrième onglet trois fois par jour est le régime initial courant.

Bien que les IECA offrent un fort avantage pronostique dans l'IC et un changement hémodynamique favorable, ils ne sont pas aussi pratiques à utiliser dans la cohorte d'étude. Concernant l'hydralazine, trois formes dont 10, 25 et 50 mg sont disponibles. Une étude animale révèle qu'il est efficace pour le traitement de la régurgitation mitrale avec réduction de la résistance vasculaire périphérique et de la LVFP, et augmentation du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque. L'effet de l'hydralazine est comparable à celui du nitroprussiate avec une réduction similaire de la résistance vasculaire systémique mais une augmentation légèrement plus importante de l'index cardiaque, avec une baisse moindre de la pression artérielle moyenne, de la pression artérielle pulmonaire moyenne et de la pression de coin pulmonaire. L'hydralazine associée au nitrate avait été documentée utile dans l'insuffisance cardiaque chronique, en particulier dans la population africaine ou noire, selon de nombreuses publications. Sur la base de l'hypothèse que l'hydralazine à faible dose initiale avec une augmentation rapide de la dose jusqu'à la dose maximale tolérable, suivie ou en utilisant simultanément d'autres médicaments fondés sur des preuves, chez les patients atteints d'IC ​​aiguë avec un faible débit cardiaque et une pression artérielle basse en raison de une dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère et une régurgitation mitrale hémodynamiquement significative, apporteraient de meilleurs résultats par rapport au traitement conventionnel, les chercheurs mènent cette étude pour évaluer le changement pronostique à court et à long terme.

Méthodes Population étudiée : Cette étude prospective recrutera 400 patients âgés de 18 ans ou plus et hospitalisés à l'hôpital E-Da pour une insuffisance cardiaque aiguë décompensée due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère associée à une insuffisance mitrale hémodynamiquement significative. Un dysfonctionnement systolique sévère et une régurgitation mitrale hémodynamiquement significative sont définis comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 % et un volume de régurgitation mitrale supérieur à 45 ml (degré supérieur à modéré), respectivement. Tous les participants seront divisés au hasard en deux groupes selon le mode 1 pour 1. Un groupe recevra des médicaments conventionnels fondés sur des preuves avec une augmentation de la dose jusqu'à la dose maximale tolérable et un autre groupe recevra initialement de l'hydralazine à faible dose avec une augmentation rapide de la dose, s'il n'y a pas d'effet indésirable, y compris une hypotension avec une aggravation du signe de faible débit cardiaque, des éruptions cutanées et des douleurs articulaires. la douleur est survenue. Étant donné que la demi-vie de l'hydralazine est d'environ 4 à 6 heures et que la demi-vie de 3 à 5 permet d'atteindre la concentration sanguine stable, la titration de l'hydralazine sera effectuée tous les 1 à 2 jours. Par exemple, la dose initiale d'hydralazine serait de 25 mg tid et la dose serait de 50 mg bid le jour suivant si aucun effet indésirable ne se produisait. En suivant cette règle, une semaine suffit pour atteindre une dose élevée d'hydralazine avec une dose quotidienne de 300 à 400 mg. Selon notre expérience antérieure du contrôle de l'IC aiguë, la plupart des patients pouvaient bien tolérer cette dose avec une perfusion périphérique et une pression artérielle acceptables. Ce processus suivra ou utilisera simultanément des médicaments fondés sur des preuves, notamment ACEI / ARB, bêta-bloquant et ARM. Les critères d'exclusion comprennent tout antécédent des éléments suivants : 1) cancer ou autres maladies comorbides importantes avec une durée de vie prévue inférieure à 3 ans, 2) tout signe de précharge inadéquate, comme une faible turgescence cutanée, une sensation de soif intense, des signes de saignement du tractus gastro-intestinal ou septicémie, 3) effets indésirables de l'hydralazine, 4) des interventions chirurgicales de régurgitation mitrale seront effectuées dans la période de suivi qui modifient l'évolution de l'état natif, 5) d'autres affections valvulaires autres que la régurgitation mitrale avec une sévérité supérieure ou égale à modérée degré, en particulier la sténose mitrale et la régurgitation/sténose aortique, ou 6) l'absence de consentement éclairé écrit. Les signes d'une perfusion périphérique inadéquate, y compris le niveau de conscience en descente, la diminution du débit urinaire et l'azotémie prérénale, seront évalués systématiquement. Les antécédents d'hyperlipidémie, d'hypertension, de diabète et de tabagisme sont enregistrés. Les critères d'évaluation de l'étude actuelle sont la mortalité hospitalière, la réhospitalisation à 3 ans pour IC et la mortalité toutes causes confondues à 3 ans. Tous les participants donneront leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude, et l'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel.

Mesure du changement hémodynamique après une forte dose d'hydralazine : Trente patients de chaque groupe seront admis en unité de soins intensifs pour un contrôle sévère de l'IC, et ils recevront un moniteur hémodynamique invasif par cathéter de Swan-Ganz systématiquement pendant 1 semaine. L'hydralazine sera augmentée jusqu'à la dose maximale tolérable dans le groupe hydralazine au cours des 7 premiers jours et la dose cible sera de 300 à 400 mg par jour. Les mesures échocardiographiques, y compris le volume d'éjection systolique, la fraction d'éjection ventriculaire gauche, la taille de l'oreillette gauche, la gravité de la régurgitation mitrale, le volume de régurgitation mitrale, la pression systolique de l'artère pulmonaire, les paramètres Doppler tissulaires et la pression de remplissage ventriculaire gauche estimée par l'indice d'expansion auriculaire gauche, seront effectuées au jour 1 et jour 7.

Maintien de l'hydralazine à haute dose : Après le congé, l'hydralazine à haute dose est maintenue sauf en cas d'effet indésirable et une augmentation de la dose d'autres médicaments fondés sur des preuves jusqu'à la dose maximale tolérable sera effectuée. La dose de médicaments est ajustée par les signes cliniques, en particulier la perfusion périphérique, et pas seulement simplement par la pression artérielle. Si le participant avait une pression artérielle basse (par exemple, une pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg) mais aucun signe d'hypotension orthostatique ou un faible débit cardiaque (membres froids, diminution du débit urinaire, étourdissements), les enquêteurs maintiendront la titration des médicaments. Concernant l'effet inotrope négatif initial des bêta-bloquants, il sera titré lentement. Bien que toutes les raisons induisent une hypotension posturale, l'investigateur réduira d'abord la dose d'hydralazine et essaiera de conserver autant que possible la dose ordinaire d'autres médicaments fondés sur des preuves. Si les participants admettaient une insuffisance cardiaque récurrente ou d'autres problèmes non cardiovasculaires, le régime ordinaire d'hydralazine à haute dose sera maintenu à moins qu'une pression artérielle basse associée à un faible débit cardiaque ne se produise.

Surveiller les effets indésirables de l'hydralazine à haute dose : les anticorps antinucléaires, l'hématogramme et la CXR seront vérifiés tous les 6 mois. Les signes de syndrome lupique, de sérosite, de douleurs articulaires, d'éruptions cutanées, d'études biochimiques et hématologiques du foie seront surveillés régulièrement. Pour les patients atteints de maladie coronarienne et d'IC ​​ischémique, les enquêteurs prendront en charge tout signe d'aggravation de l'ischémie myocardique en cas de douleur thoracique ou d'aggravation de l'IC.

Le captopril à haute dose remplacera l'hydralazine si des effets indésirables de l'hydralazine à haute dose sont suspectés. Mesures échocardiographiques : des mesures échocardiographiques de base, y compris la fraction d'éjection ventriculaire gauche, la pression systolique de l'artère pulmonaire, la taille de l'oreillette gauche et l'imagerie Doppler tissulaire, seront effectuées. L'échocardiographie est réalisée chez tous les patients. La sévérité de la régurgitation mitrale sera évaluée quantitativement par le volume régurgitant. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sont admis avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 % et un volume de régurgitation mitrale supérieur à 45 ml seront inscrits s'ils souhaitent participer. Les mesures du volume auriculaire gauche ont été calculées à l'aide de la méthode biplan surface-longueur immédiatement avant l'ouverture de la valve mitrale. Chez tous les participants, les volumes auriculaires gauches ont été indexés à la surface corporelle. Le volume de régurgitation mitrale est calculé comme suit : volume de régurgitation = (volume systolique de l'anneau mitral) - (volume systolique de la voie d'éjection ventriculaire gauche), où les volumes systolique de l'anneau mitral et de la voie d'éjection ventriculaire gauche ont été obtenus en multipliant la croix- sectionnelle par l'intégrale temps-vitesse respective. Les volumes de régurgitation mitrale seront évalués à l'inscription, à la sortie et au moins une fois par an pendant la période de suivi. Sur la base de nos études antérieures, le changement de LVFP évalué par l'indice d'expansion auriculaire gauche sera examiné au cours de l'admission.

Études biochimiques et mesures de biomarqueurs : des échantillons de sang seront obtenus pendant l'hospitalisation initiale et tous les 3 mois après la sortie. Les mesures du peptide natriurétique de type B, des anticorps anti-nucléaires, de la fonction rénale, de la fonction hépatique et de l'hématogramme seront effectuées régulièrement.

Suivi : Le suivi médian sera de 3 ans et les critères d'évaluation seront la mortalité hospitalière, la réhospitalisation pour IC à 3 ans et la mortalité toutes causes confondues à 3 ans. L'hospitalisation pour IC est définie comme une hospitalisation d'au moins 1 nuit pour le traitement d'un syndrome clinique avec au moins deux des symptômes suivants : dyspnée paroxystique nocturne, orthopnée, élévation de la pression veineuse jugulaire, râles pulmonaires, un troisième bruit cardiaque, cardiomégalie sur radiographie thoracique ou œdème pulmonaire à la radiographie thoracique. Ces signes et symptômes cliniques pourraient avoir représenté un changement clair par rapport à l'état clinique normal du patient et pourraient avoir été accompagnés soit d'un débit cardiaque défaillant, tel que déterminé par une hypoperfusion périphérique, soit d'un œdème périphérique ou pulmonaire nécessitant un traitement par diurétiques intraveineux, inotropes ou vasodilatateurs. La documentation à l'appui d'une diminution de l'indice cardiaque, d'une augmentation de la pression capillaire pulmonaire, d'une diminution de la saturation en oxygène et d'une hypoperfusion des organes terminaux, si disponible, est incluse dans l'évaluation. Le suivi comprend l'examen des dossiers médicaux et des entrevues avec les patients. Les assistants médicaux vérifieront les dossiers médicaux une fois tous les 3 mois. La certification du décès est basée sur les actes de décès, les certificats de décès et les dossiers médicaux des hôpitaux.

Analyse statistique : Le logiciel SPSS sera utilisé pour toutes les analyses statistiques. Toutes les variables continues sont présentées sous forme de moyennes ± écart type. Une valeur p < 0,05 est considérée comme statistiquement significative. Les comparaisons des caractéristiques cliniques sont effectuées par analyse du chi carré pour les variables catégorielles. Les changements hémodynamiques aigus après une forte dose d'hydralazine seront évalués et des comparaisons de Swan-Ganz et des données échocardiographiques avant et après une forte dose d'hydralazine seront effectuées. Sinon, des comparaisons des changements hémodynamiques entre le groupe de traitement conventionnel et l'hydralazine seront également effectuées. Une courbe de Kaplan-Meier sera réalisée pour évaluer le taux cumulatif sans événement selon différentes stratégies de traitement. Une analyse de régression proportionnelle de Cox du rapport de risque après ajustement des covariables significatives dans les analyses univariées sera effectuée. Sinon, une analyse multivariée sera effectuée pour identifier les indicateurs pronostiques indépendants de la réhospitalisation à l'hôpital, de la réhospitalisation HF à 3 ans et de la mortalité toutes causes confondues à 3 ans. Une analyse de la courbe ROC est également effectuée pour évaluer la sensibilité et la spécificité des seuils des covariables pour prédire ces événements. La fréquence des effets indésirables de l'hydralazine à forte dose, y compris la présence d'anticorps antinucléaires, le syndrome pseudo-lupique, la sérosite, l'arthrite, les modifications de l'hématogramme et l'aggravation de l'ischémie myocardique, sera évaluée. Si la stratégie de l'hydralazine à haute dose associée à des médicaments conventionnels fondés sur des preuves s'est avérée avoir un effet pronostique bénéfique, l'impact pronostique en fonction de la dose maximale tolérable d'hydralazine sera analysé. De plus, une dose élevée d'hydralazine comprimera l'utilisation d'autres médicaments fondés sur des preuves et il est supposé que, par rapport au groupe de traitement conventionnel, l'augmentation de la dose de ces médicaments devient difficile dans le groupe à forte dose d'hydralazine. L'effet de contrepoids entre l'hydralazine à forte dose et des doses relativement faibles d'IECA, d'ARB, de bêta-bloquant et d'ARM sera évalué par une analyse multivariée.