De prognostische impact van het gebruik van hooggedoseerde hydralazine bij ernstig systolisch hartfalen met hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie

Achtergrond:

Het onderzoeksteam had zich jarenlang gericht op de behandeling van hartfalen (HF) en probeerde een niet-invasieve richtlijn voor de behandeling van HF te ontwikkelen. Aanvankelijk hadden de onderzoekers zich toegewijd aan het gebruik van echocardiografie om Swan-Ganz te simuleren en validatie uit te voeren voor niet-invasieve Swan-Ganz (echo Swan-Ganz). Hoewel deze methode niet succesvol was bij het beoordelen van het volledige spectrum van Swan-Ganz-gegevens, waren de schattingen van het slagvolume en de linkerventrikelvuldruk (LVFP) betrouwbaar en goed gevalideerd door vergelijking met invasieve metingen. Op basis van die twee gegevens konden de onderzoekers ernstige HF-patiënten beter controleren en voerden ze een speciale HF-polikliniek uit. Het begeleiden van HF-behandeling door dit model was aan de gang. Vanwege een gebrek aan nitroprusside in Taiwan gedurende meer dan 8 jaar, waren sommige gevallen met terminale HF in combinatie met ernstige mitralisinsufficiëntie of aorta-insufficiëntie gecompliceerder en lastiger voor de behandeling, omdat het zou kunnen leiden tot een nog grotere vermindering van de voorwaartse flow met een lager hartminuutvolume en hoge LVFP. Een hoge dosis hydralazine, een directe vasodilatator, was de oplossing van ons team en werd gebruikt ter vervanging van nitroprusside. Volgens de voorlopige resultaten van eerdere onderzoeken was een snelle optitratie van hydralazine tot maximaal verdraagbare dosis, vervolgens gecombineerd met evidence-based medicatie, zeer effectief bij patiënten met ernstig systolisch HF en hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie, vooral bij acuut longoedeem met kritieke en instabiele omstandigheden. Deze methode is nuttig voor het verminderen van het regurgitatievolume en het bevorderen van voorwaartse stroming na vermindering van de afterload en het tegenwicht tussen toenemende voorwaartse stroming en het drukverlagende effect van vasodilatator zorgt voor een stabiele bloeddruk zonder duidelijke hypotensie of slechte perifere perfusie. Daarom vergroot het de kans op extubatie en vermindert het de ziekenhuissterfte in die gevallen. Bovendien is het risico op lupusachtig syndroom, artritis en positief resultaat van ANA relatief lager dan die in de bevolking van het Oosten. De exacte voordelen op korte en lange termijn van een hoge dosis hydralazine bij Taiwanezen met ernstige systolische HF en significante mitralisinsufficiëntie zijn echter onbekend. De onderzoekers voeren dit onderzoek uit om onze eerdere observatie te bevestigen.

Inleiding Hartfalen, acuut of chronisch, is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door een structurele en/of functionele hartafwijking, resulterend in een verminderd hartminuutvolume en/of verhoogde intracardiale druk in rust of tijdens stress. Dit betekent dat twee belangrijke componenten die verband houden met HF-symptomen onvoldoende hartminuutvolume en hoge vuldruk zijn. Hoewel veel categorieën medicijnen zijn goedgekeurd als therapeutische interventies voor HF, waaronder bètablokkers, angiotensineconverterende enzymremmers (ACEI), angiotensinereceptorantagonisten (ARB), mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA), ivabradine en entresto, is de prognose van HF blijft arm, zelfs erger dan dat van de meeste vormen van kanker. Optitratie van evidence-based medicatie tot maximaal verdraagbare doseringen is aanbevolen, maar lisdiuretica blijven de belangrijkste stroom van HF-behandeling ondanks gebrek aan bewijs van prognostisch voordeel. In de dagelijkse praktijk lossen diuretica ademnood op door vermindering van preload en LVFP, maar overdiurese met posturale hypotensie, achteruitgang van de nierfunctie en verslechtering van het lage hartminuutvolume is niet ongewoon. Gedecompenseerde HF met lage bloeddruk is altijd moeilijk te behandelen en de meeste evidence-based medicatie heeft een bloeddrukverlagend effect bij aanvang van de behandeling. Veel artsen verhogen die medicijnen niet tot maximale doseringen uit angst voor een verdere verlaging van de bloeddruk, wat mogelijk bijwerkingen of complicaties veroorzaakt. Daarom bereiken veel in aanmerking komende patiënten de voorgestelde dosering niet volgens de richtlijnen, wat de prognose nadelig kan beïnvloeden. Het wijst op een blinde vlek van HF-behandeling dat een relatief lage bloeddruk optitratie van evidence-based medicatie in de dagelijkse praktijk van de meerderheid van de cardiologen zou vermijden. Met betrekking tot ernstige systolische HF met hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie (MR), is het een nog gecompliceerdere situatie omdat regurgitatie een veel lager slagvolume en een hogere LVFP zal opleveren, waarbij de bloeddruk laag genoeg wordt om artsen in staat te stellen alle medicatie met bloeddrukverlagende middelen te stoppen. effect, inclusief evidence-based medicatie. De nitroprusside met krachtige vaatverwijdende en kortactieve (snelle conversie na stopzetting van de infusie) effecten zijn de oplossing voor deze kritieke situatie. Helaas was dit medicijn meer dan 8 jaar niet beschikbaar in Taiwan.

Veel kortwerkende medicijnen met een vaatverwijdend effect, zoals captopril en hydralazine, kunnen in deze situatie nitroprusside vervangen en zijn geschikt voor snelle optitratie omdat een korte halfwaardetijd ervoor zorgt dat snel een stabiele bloedconcentratie wordt bereikt. In vergelijking met hydralazine verlaagt captopril de mortaliteit van vergevorderde HF, voornamelijk plotselinge dood, in lijn met enalpril. Maar alleen de vorm van captopril 25 mg per tablet is beschikbaar in Taiwan en een vierde tablet driemaal daags is het gebruikelijke initiële regime.

Hoewel ACEI's een sterk prognostisch voordeel bieden bij HF en gunstige hemodynamische verandering, is het niet zo handig om te gebruiken in studiecohort. Met betrekking tot hydralazine zijn er drie vormen beschikbaar, waaronder 10, 25 en 50 mg. Dierstudie toont aan dat het effectief is voor de behandeling van mitralisinsufficiëntie met vermindering van perifere vasculaire weerstand en LVFP, en toename van slagvolume en hartminuutvolume. Het effect van hydralazine is vergelijkbaar met nitroprusside met een vergelijkbare vermindering van de systemische vasculaire weerstand maar een iets grotere toename van de cardiale index, met een kleinere daling van de gemiddelde arteriële druk, de gemiddelde pulmonale arteriële druk en de pulmonale wiggedruk. Volgens vele publicaties was hydralazine in combinatie met nitraat nuttig gebleken bij chronisch hartfalen, vooral bij de Afrikaanse of zwarte bevolking. Gebaseerd op de hypothese dat een initiële lage dosis hydralazine met snelle optitratie naar maximaal verdraagbare dosis, gevolgd door of gelijktijdig gebruik van andere evidence-based medicatie, bij acute HF-patiënten met lage cardiale output en lage bloeddruk patiënten als gevolg van ernstige linkerventrikel systolische disfunctie en hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie, een beter resultaat zouden opleveren in vergelijking met conventionele behandeling, voeren de onderzoekers deze studie uit om prognostische verandering op korte en lange termijn te beoordelen.

Methoden Onderzoekspopulatie: Deze prospectieve studie zal 400 patiënten van 18 jaar of ouder rekruteren, en ziekenhuisopname in het E-Da Ziekenhuis voor acuut gedecompenseerd hartfalen als gevolg van ernstige linkerventrikel systolische disfunctie in combinatie met hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie. Ernstige systolische disfunctie en hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie worden gedefinieerd als respectievelijk een linkerventrikelejectiefractie van minder dan 35% en een mitralisinsufficiëntievolume van meer dan 45 ml (meer dan matige graad). Alle deelnemers worden willekeurig verdeeld in twee groepen volgens 1 op 1 mode. De ene groep krijgt conventionele evidence-based medicatie met optitratie tot maximaal verdraagbare dosis en een andere groep krijgt aanvankelijk een lage dosis hydralazine met snelle optitratie, als er geen nadelig effect is, waaronder hypotensie met verergering van lage cardiale output, huiduitslag en gewrichtspijn. pijn is opgetreden. Aangezien de halfwaardetijd van hydralazine ongeveer 4-6 uur is en een halfwaardetijd van 3-5 uur de stabiele bloedconcentratie bereikt, zal hydralazine omhoog getitreerd worden per 1-2 dagen. De initiële dosis hydralazine zou bijvoorbeeld 25 mg driemaal daags zijn en de dosis zou de volgende dag 50 mg tweemaal daags zijn als er geen nadelig effect optrad. Volgens deze regel is een week voldoende om een ​​hoge dosis hydralazine te bereiken met een dagelijkse dosis van 300-400 mg. Volgens onze eerdere ervaring met acute HF-controle konden de meeste patiënten deze dosis goed verdragen met aanvaardbare perifere perfusie en bloeddruk. Dit proces zal worden gevolgd door of gelijktijdig gebruik maken van evidence-based medicatie, waaronder ACEI/ARB, bètablokkers en MRA. Uitsluitingscriteria omvatten een voorgeschiedenis van het volgende: 1) kanker of andere significante comorbide ziekten met een verwachte levensduur van minder dan 3 jaar, 2) enig teken van onvoldoende preload zoals slechte huidturgor, ernstig dorstig gevoel, tekenen van bloeding in het maagdarmkanaal of sepsis, 3) nadelige effecten van hydralazine, 4) chirurgische ingrepen van mitralisinsufficiëntie zullen worden uitgevoerd in de follow-upperiode die het verloop van de natuurlijke toestand veranderen, 5) andere klepaandoeningen anders dan mitralisinsufficiëntie met een ernst van meer dan of gelijk aan matig graad, met name mitralisklepstenose, en aortaregurgitatie/stenose, of 6) het ontbreken van schriftelijke geïnformeerde toestemming. Tekenen van onvoldoende perifere perfusie, waaronder bewustzijnsniveau bergafwaarts, verminderde urineproductie en prerenale azotemie, zullen routinematig worden beoordeeld. Geschiedenissen van hyperlipidemie, hypertensie, diabetes en roken worden geregistreerd. De eindpunten voor de huidige studie zijn sterfte in het ziekenhuis, 3 jaar HF heropname en 3 jaar mortaliteit door alle oorzaken. Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek en het onderzoek is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad.

Meting van hemodynamische verandering na hoge dosis hydralazine: Dertig patiënten in elke groep zullen worden geregeld voor opname op de intensive care-afdeling voor ernstige HF-controle, en ze zullen routinematig gedurende 1 week een invasieve hemodynamische monitor ontvangen met een Swan-Ganz-katheter. Hydralazine zal in de eerste 7 dagen worden opgetitreerd tot de maximaal verdraagbare dosis in de hydralazinegroep en de streefdosis zal 300-400 mg per dag zijn. Echocardiografische metingen, waaronder slagvolume, linkerventrikel-ejectiefractie, grootte van het linker atrium, ernst van de mitralisinsufficiëntie, mitralisinsufficiëntievolume, systolische druk in de longslagader, weefsel-Doppler-parameters en vuldruk van het linkerventrikel, geschat op basis van de linkeratriumexpansie-index, zullen op dag 1 worden uitgevoerd en dag 7.

Onderhoud van hooggedoseerde hydralazine: Na ontslag wordt hooggedoseerde hydralazine gehandhaafd, behalve eventuele nadelige effecten en optitratie van andere evidence-based medicatie tot maximaal verdraagbare dosis zal worden gedaan. De dosering van medicijnen wordt aangepast aan de hand van klinische symptomen, met name perifere perfusie, en niet alleen aan de hand van de bloeddruk. Als de deelnemer een lage bloeddruk had (bijvoorbeeld systolische bloeddruk lager dan 90 mmHg) maar geen teken van posturale hypotensie of een laag hartminuutvolume (koude ledematen, verminderde urineproductie, duizeligheid), zullen de onderzoekers doorgaan met het optitreren van medicijnen. Wat betreft het initiële negatieve inotrope effect van bètablokkers, dit zal langzaam worden getitreerd. Hoewel alle redenen posturale hypotensie veroorzaken, zal de onderzoeker eerst de dosis hydralazine verlagen en proberen de normale dosis van andere evidence-based medicatie zo veel mogelijk te behouden. Als deelnemers zouden toegeven voor terugkerend hartfalen of andere niet-cardiovasculaire problemen, zal het gewone regime van hooggedoseerde hydralazine worden gehandhaafd, tenzij lage bloeddruk in combinatie met een laag hartminuutvolume optreedt.

Monitor nadelig effect van hoge dosis hydralazine: Antinucleair antilichaam, hematogram en CXR worden per 6 maanden gecontroleerd. Tekenen van lupusachtig syndroom, serositis, gewrichtspijn, huiduitslag, leverbiochemische en hematologische onderzoeken zullen regelmatig worden gecontroleerd. Voor patiënten met coronaire hartziekte en ischemisch HF zullen de onderzoekers zorgen voor tekenen van verergering van myocardischemie als pijn op de borst optreedt of HF verergert.

Hooggedoseerde captopril zal hydralazine vervangen als er nadelige effecten van hooggedoseerde hydralazine worden vermoed. Echocardiografische metingen: Basis echocardiografische metingen inclusief linkerventrikelejectiefractie, systolische druk in de longslagader, grootte van het linker atrium en weefsel Doppler-beeldvorming zullen worden uitgevoerd. Echocardiografie wordt bij alle patiënten uitgevoerd. De ernst van mitralisinsufficiëntie zal kwantitatief worden beoordeeld aan de hand van het regurgitatievolume. Patiënten met hartfalen worden opgenomen met een linkerventrikelejectiefractie van minder dan 35% en een mitralisklepregurgitatievolume van meer dan 45 ml, als ze bereid zijn hieraan deel te nemen. Volumemetingen in het linker atrium werden berekend met behulp van de biplane area-length-methode vlak voor het openen van de mitralisklep. Bij alle deelnemers werden de linker atriale volumes geïndexeerd naar het lichaamsoppervlak. Het mitralisinsufficiëntievolume wordt als volgt berekend: regurgitatievolume = (slagvolume van mitralisklepannulus) - (slagvolume van linkerventrikeluitstroomkanaal), waarbij de slagvolumes van de mitralisklepannulus en linkerventrikeluitstroomkanaal werden verkregen door de cross- dwarsdoorsnede-oppervlak door de respectieve tijd-snelheidsintegraal. De mitralisklepinsufficiëntievolumes worden beoordeeld bij inschrijving, bij ontslag en ten minste eenmaal per jaar tijdens de follow-upperiode. Op basis van onze eerdere studies zal de verandering van LVFP beoordeeld door de linker atriale expansie-index worden onderzocht tijdens de opname.

Biochemische studies en biomarkermetingen: Bloedmonsters worden genomen tijdens index ziekenhuisopname en per 3 maanden na ontslag. De metingen van B-type natriuretisch peptide, antinucleaire antilichamen, nierfunctie, leverfunctie en hematogram zullen regelmatig worden uitgevoerd.

Follow-up: De mediane follow-up zal 3 jaar zijn en de eindpunten zijn sterfte in het ziekenhuis, 3 jaar HF heropname in het ziekenhuis en 3 jaar mortaliteit door alle oorzaken. Ziekenhuisopname voor HF wordt gedefinieerd als een ziekenhuisopname van ten minste 1 nacht voor de behandeling van een klinisch syndroom met ten minste twee van de volgende symptomen: paroxismale nachtelijke dyspnoe, orthopneu, verhoogde jugulaire veneuze druk, longrellen, een derde harttoon, cardiomegalie aan thoraxfoto of longoedeem op thoraxfoto. Deze klinische tekenen en symptomen kunnen een duidelijke verandering van de normale klinische toestand van de patiënt vertegenwoordigen en kunnen vergezeld zijn gegaan van ofwel een falende cardiale output, zoals bepaald door perifere hypoperfusie, of perifeer of longoedeem waarvoor behandeling met intraveneuze diuretica, inotropen of vaatverwijders. Ondersteunende documentatie van een verlaagde hartindex, een verhoogde pulmonale capillaire wigdruk, afnemende zuurstofverzadiging en hypoperfusie van eindorganen, indien beschikbaar, worden bij de beoordeling betrokken. Follow-up omvat beoordelingen van medische dossiers en interviews met patiënten. Medisch assistenten controleren de medische dossiers 1 keer per 3 maanden. De verklaring van overlijden is gebaseerd op overlijdensakten, overlijdensakten en medische dossiers van het ziekenhuis.

Statistische analyse: Voor alle statistische analyses wordt de software SPSS gebruikt. Alle continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelden ± standaarddeviatie. Een p-waarde van < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Vergelijkingen van klinische kenmerken worden uitgevoerd door chikwadraatanalyse voor categorische variabelen. Acute hemodynamische veranderingen na hoge dosis hydralazine zullen worden beoordeeld en vergelijkingen van Swan-Ganz en echocardiografische gegevens voor en na hoge dosis hydralazine zullen worden uitgevoerd. Anders zullen er ook vergelijkingen worden gemaakt van hemodynamische veranderingen tussen de conventionele behandelingsgroep en hydralazine. Kaplan-Meier-curve zal worden uitgevoerd om het cumulatieve gebeurtenisvrije percentage te beoordelen volgens verschillende behandelstrategieën. Cox proportionele regressieanalyse van hazard ratio na aanpassing van significante covariaten in univariate analyses zal worden uitgevoerd. Anders zal een multivariate analyse worden uitgevoerd om de onafhankelijke prognostische indicatoren van ziekenhuisopname, 3 jaar HF heropname in het ziekenhuis en 3 jaar mortaliteit door alle oorzaken te identificeren. ROC-curve-analyse wordt ook uitgevoerd om de gevoeligheid en specificiteit van de afkappunten van covariaten voor het voorspellen van die gebeurtenissen te beoordelen. De frequentie van bijwerkingen van hooggedoseerde hydralazine, waaronder positief antinucleair antilichaam, lupusachtig syndroom, serositis, artritis, hematogramverandering en verergering van myocardischemie, zal worden beoordeeld. Als bewezen is dat de strategie van hooggedoseerde hydralazine in combinatie met conventionele evidence-based medicatie een prognostisch gunstig effect heeft, zal de prognostische impact volgens de maximaal verdraagbare dosis hydralazine worden geanalyseerd. Bovendien zal een hoge dosis hydralazine het gebruik van andere evidence-based medicijnen comprimeren en wordt aangenomen dat, in vergelijking met de conventionele behandelingsgroep, optitratie van die medicijnen moeilijk wordt in de groep met een hoge dosis hydralazine. Het effect van een tegenwicht tussen hoge doses hydralazine en relatief lage doses ACEI, ARB, bètablokkers en MRA zal worden beoordeeld door middel van multivariate analyse.