O impacto prognóstico do uso de altas doses de hidralazina na insuficiência cardíaca sistólica grave com regurgitação mitral hemodinamicamente significativa

Fundo:

A equipa de investigadores concentrou-se no tratamento da insuficiência cardíaca (IC) durante muitos anos e tentou desenvolver um guia não invasivo para o tratamento da IC. Inicialmente, os investigadores dedicaram-se ao uso da ecocardiografia para simular Swan-Ganz e realizaram validação para Swan-Ganz não invasivo (eco Swan-Ganz). Embora esse método não tenha sido bem-sucedido na avaliação de todo o espectro de dados de Swan-Ganz, as estimativas do volume sistólico e da pressão de enchimento ventricular esquerdo (LVFP) foram confiáveis ​​e bem validadas em comparação com medições invasivas. Com base nesses dois dados, os pesquisadores puderam controlar melhor os pacientes com IC grave e conduziram um ambulatório especial para IC. A orientação do tratamento da IC por este modelo estava em andamento. Devido à falta de nitroprussiato em Taiwan por mais de 8 anos, alguns casos com IC terminal combinada com regurgitação mitral grave ou regurgitação aórtica foram mais complicados e problemáticos para o tratamento, uma vez que pode se apresentar como uma redução ainda maior do fluxo anterior com débito cardíaco mais baixo e LVFP alto. Hidralazina em alta dose, um vasodilatador direto, foi a solução de nossa equipe e foi utilizada como substituto do nitroprussiato. De acordo com os resultados preliminares de estudos anteriores, a titulação rápida de hidralazina até a dose tolerável máxima, combinada com medicamentos baseados em evidências, foi muito eficaz em pacientes com IC sistólica grave e regurgitação mitral hemodinamicamente significativa, especialmente em edema agudo de pulmão com insuficiência cardíaca crítica e condições instáveis. Este método é útil para reduzir o volume de regurgitação e promover o fluxo direto após a redução da pós-carga e o contrapeso entre o aumento do fluxo direto e o efeito de redução da pressão do vasodilatador traz pressão arterial estável sem hipotensão óbvia ou má perfusão periférica. Portanto, aumenta a possibilidade de extubação e reduz a mortalidade intra-hospitalar nesses casos. Além disso, o risco de síndrome semelhante ao lúpus, artrite e resultado positivo do ANA é relativamente menor do que na população do leste. No entanto, os benefícios exatos de curto e longo prazo de altas doses de hidralazina em taiwaneses com IC sistólica grave e regurgitação mitral significativa são desconhecidos. Os investigadores conduzem este estudo para confirmar nossa observação anterior.

Introdução A insuficiência cardíaca, seja aguda ou crônica, é uma síndrome clínica causada por uma anormalidade cardíaca estrutural e/ou funcional, resultando em redução do débito cardíaco e/ou elevação das pressões intracardíacas em repouso ou durante o estresse. Isso significa que dois componentes principais associados aos sintomas de IC são débito cardíaco inadequado e alta pressão de enchimento. Embora muitas categorias de medicamentos tenham sido aprovadas como intervenções terapêuticas para a IC, incluindo betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas dos receptores da angiotensina (ARA), antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (ARM), ivabradina e entresto, o prognóstico da IC permanece pobre, ainda pior do que a maioria dos cânceres. A titulação de medicamentos baseados em evidências para dosagens toleráveis ​​máximas tem sido recomendada, mas os diuréticos de alça continuam sendo o principal fluxo de tratamento da IC, apesar da falta de evidência de benefício prognóstico. Na prática diária, os diuréticos resolvem o desconforto respiratório com redução da pré-carga e LVFP, mas a diurese excessiva com hipotensão postural, declínio da função renal e piora do baixo débito cardíaco não é incomum. A IC descompensada com pressão arterial baixa é sempre difícil de controlar, e a maioria dos medicamentos baseados em evidências tem efeito redutor da pressão arterial no início do tratamento. Muitos médicos não aumentam a titulação desses medicamentos para dosagens máximas por medo de maior redução da pressão arterial, o que potencialmente induz eventos adversos ou complicações. Portanto, muitos pacientes elegíveis não atingem a dosagem sugerida de acordo com as diretrizes, o que pode afetar adversamente o prognóstico. Ele aponta um ponto cego do tratamento da IC de que a pressão arterial relativamente baixa evitaria o aumento da titulação de medicamentos baseados em evidências na prática diária da maioria dos cardiologistas. Em relação à IC sistólica grave com regurgitação mitral (RM) hemodinamicamente significativa, é uma situação ainda mais complicada porque a regurgitação trará um volume sistólico muito menor e maior LVFP, fazendo com que a pressão arterial fique baixa o suficiente para permitir que os médicos suspendam qualquer medicação com redução da pressão arterial efeito, incluindo medicamentos baseados em evidências. O nitroprussiato com potente efeito vasodilatador e curto-ativo (conversão rápida após interrupção da infusão) é a solução para esta situação crítica. Infelizmente, este medicamento ficou indisponível por mais de 8 anos em Taiwan.

Muitos medicamentos de ação curta com efeito vasodilatador, como captopril e hidralazina, têm potencial para substituir o nitroprussiato nessa situação e são adequados para titulação rápida porque a meia-vida curta leva a uma concentração sanguínea estável em breve. Comparado à hidralazina, o captopril diminui a mortalidade da IC avançada, principalmente morte súbita, em linha com o enalpril. Mas apenas a forma de captopril 25 mg por comprimido está disponível em Taiwan e um quarto comprimido três vezes ao dia é o regime inicial comum.

Embora os IECA ofereçam forte benefício prognóstico na IC e alteração hemodinâmica favorável, não são tão convenientes para uso em estudo de coorte. Em relação à hidralazina, três formas, incluindo 10, 25 e 50 mg, estão disponíveis. Estudo em animais revela que é eficaz no tratamento da regurgitação mitral com redução da resistência vascular periférica e LVFP e aumento do volume sistólico e do débito cardíaco. O efeito da hidralazina é comparável ao nitroprussiato com uma redução semelhante na resistência vascular sistêmica, mas um aumento ligeiramente maior no índice cardíaco, com uma queda menor na pressão arterial média, pressão arterial pulmonar média e pressão de oclusão pulmonar. A hidralazina combinada com nitrato foi documentada como útil na insuficiência cardíaca crônica, especialmente na população africana ou negra, de acordo com muitas publicações. Com base na hipótese de que a hidralazina em dose baixa inicial com titulação rápida até a dose tolerável máxima, seguida ou simultaneamente com o uso de outros medicamentos baseados em evidências, em pacientes com IC aguda com baixo débito cardíaco e pacientes com pressão arterial baixa devido a disfunção sistólica ventricular esquerda grave e regurgitação mitral hemodinamicamente significativa traria melhor resultado em comparação com o tratamento convencional, os investigadores conduzem este estudo para avaliar a mudança prognóstica de curto e longo prazo.

Métodos População do estudo: Este estudo prospectivo recrutará 400 pacientes com 18 anos ou mais e internação no Hospital E-Da por insuficiência cardíaca descompensada aguda devido à disfunção sistólica ventricular esquerda grave combinada com regurgitação mitral hemodinamicamente significativa. Disfunção sistólica grave e regurgitação mitral hemodinamicamente significativa são definidas como fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 35% e volume regurgitante mitral superior a 45 ml (grau superior a moderado), respectivamente. Todos os participantes serão divididos aleatoriamente em dois grupos de acordo com a moda 1 para 1. Um grupo receberá medicação convencional baseada em evidências com titulação crescente até a dose tolerável máxima e outro grupo receberá hidralazina em dose baixa inicialmente com titulação rápida, se não houver efeito adverso, incluindo hipotensão com piora do sinal de baixo débito cardíaco, erupção cutânea e articulação dor ocorreu. Como a meia-vida da hidralazina é de cerca de 4 a 6 horas e a meia-vida de 3 a 5 atinge a concentração sanguínea estável, a titulação da hidralazina será feita a cada 1 a 2 dias. Por exemplo, a dose inicial de hidralazina seria de 25 mg três vezes ao dia e a dose seria de 50 mg duas vezes ao dia no dia seguinte se nenhum efeito adverso ocorresse. Seguindo essa regra, uma semana é suficiente para atingir a alta dose de hidralazina com dose diária de 300-400 mg. De acordo com nossa experiência anterior de controle da IC aguda, a maioria dos pacientes poderia tolerar bem essa dose com perfusão periférica e pressão arterial aceitáveis. Este processo seguirá ou usará simultaneamente medicamentos baseados em evidências, incluindo IECA/ARB, betabloqueador e ARM. Os critérios de exclusão incluem qualquer história do seguinte: 1) câncer ou outras comorbidades significativas com expectativa de vida inferior a 3 anos, 2) qualquer sinal de pré-carga inadequada, como turgor cutâneo fraco, sensação de sede intensa, evidência de sangramento do trato gastrointestinal ou sepse, 3) efeitos adversos da hidralazina, 4) intervenções cirúrgicas de regurgitação mitral serão feitas no período de acompanhamento que alteram o curso da condição nativa, 5) outras condições valvares além da regurgitação mitral com gravidade maior ou igual a moderada grau, particularmente estenose mitral e regurgitação/estenose aórtica, ou 6) falta de consentimento informado por escrito. Sinais de perfusão periférica inadequada, incluindo nível de consciência em declínio, diminuição da produção de urina e azotemia pré-renal serão avaliados rotineiramente. Histórias de hiperlipidemia, hipertensão, diabetes e tabagismo são registradas. Os endpoints para o estudo atual são mortalidade intra-hospitalar, reinternação por IC em 3 anos e mortalidade por todas as causas em 3 anos. Todos os participantes darão consentimento informado por escrito para participar do estudo, e o estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional.

Medição da alteração hemodinâmica após alta dose de hidralazina: Trinta pacientes em cada grupo serão encaminhados para internação em unidade de terapia intensiva para controle de IC grave e receberão monitoramento hemodinâmico invasivo por cateter de Swan-Ganz rotineiramente por 1 semana. A hidralazina será titulada até a dose tolerável máxima no grupo hidralazina nos primeiros 7 dias e a dose alvo será de 300-400 mg por dia. Medições ecocardiográficas, incluindo volume sistólico, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, tamanho do átrio esquerdo, gravidade da regurgitação mitral, volume regurgitante mitral, pressão sistólica da artéria pulmonar, parâmetros do Doppler tecidual e pressão de enchimento do ventrículo esquerdo estimada pelo índice de expansão do átrio esquerdo, serão feitas no dia 1 e dia 7.

Manutenção de altas doses de hidralazina: Após a alta, altas doses de hidralazina são mantidas, exceto qualquer efeito adverso e será feita titulação de outros medicamentos baseados em evidências para a dose tolerável máxima. A dose dos medicamentos é ajustada pelos sinais clínicos, principalmente pela perfusão periférica, e não apenas pela pressão arterial. Se o participante tiver pressão arterial baixa (por exemplo, pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg), mas nenhum sinal de hipotensão postural ou baixo débito cardíaco (membros frios, diminuição da produção de urina, tontura), os investigadores manterão a titulação dos medicamentos. Quanto ao efeito inotrópico negativo inicial dos betabloqueadores, ele será titulado lentamente. Embora qualquer motivo induza hipotensão postural, o investigador reduzirá a dose de hidralazina primeiro e tentará manter a dose comum de outros medicamentos baseados em evidências quanto possível. Se os participantes admitirem insuficiência cardíaca recorrente ou outros problemas não cardiovasculares, o regime normal de hidralazina em altas doses será mantido, a menos que ocorra baixa pressão arterial combinada com baixo débito cardíaco.

Monitorar o efeito adverso da hidralazina em altas doses: Anticorpo antinuclear, hematograma e tomografia computadorizada serão verificados a cada 6 meses. Sinais de síndrome semelhante ao lúpus, serosite, dor nas articulações, erupção cutânea, estudos bioquímicos e hematológicos do fígado serão monitorados regularmente. Para pacientes com doença arterial coronariana e IC isquêmica, os investigadores cuidarão de quaisquer sinais de agravamento da isquemia miocárdica se ocorrer dor torácica ou piora da IC.

O captopril em altas doses substituirá a hidralazina se houver suspeita de quaisquer efeitos adversos da hidralazina em altas doses. Medidas ecocardiográficas: Serão feitas medidas ecocardiográficas básicas, incluindo fração de ejeção do ventrículo esquerdo, pressão sistólica da artéria pulmonar, tamanho do átrio esquerdo e imagens de Doppler tecidual. A ecocardiografia é realizada em todos os pacientes. A gravidade da regurgitação mitral será avaliada quantitativamente pelo volume regurgitante. Pacientes com insuficiência cardíaca são admitidos com fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 35% e volume regurgitante mitral superior a 45 ml serão incluídos se estiverem dispostos a participar. As medidas do volume atrial esquerdo foram calculadas pelo método biplano área-comprimento imediatamente antes da abertura da valva mitral. Em todos os participantes, os volumes do átrio esquerdo foram indexados à área de superfície corporal. O volume de regurgitação mitral é calculado da seguinte forma: volume de regurgitação = (volume sistólico do anel mitral) - (volume sistólico da via de saída do ventrículo esquerdo), onde os volumes sistólicos do anel mitral e da via de saída do ventrículo esquerdo foram obtidos multiplicando-se os valores cruzados área seccional pelo respectivo integral tempo-velocidade. Os volumes regurgitantes mitrais serão avaliados na inscrição, na alta e pelo menos uma vez por ano durante o período de acompanhamento. Com base em nossos estudos anteriores, a alteração do LVFP avaliada pelo índice de expansão do átrio esquerdo será examinada durante a internação.

Estudos bioquímicos e medições de biomarcadores: Amostras de sangue serão obtidas durante a internação inicial e por 3 meses após a alta. As medições de peptídeo natriurético tipo B, anticorpos antinucleares, função renal, função hepática e hematograma serão feitas regularmente.

Acompanhamento: O acompanhamento médio será de 3 anos e os desfechos serão mortalidade intra-hospitalar, reinternação por IC em 3 anos e mortalidade por todas as causas em 3 anos. A hospitalização por IC é definida como internação de pelo menos 1 noite para tratamento de uma síndrome clínica com pelo menos dois dos seguintes sintomas: dispneia paroxística noturna, ortopneia, pressão venosa jugular elevada, estertores pulmonares, terceira bulha, cardiomegalia radiografia de tórax ou edema pulmonar na radiografia de tórax. Esses sinais e sintomas clínicos podem ter representado uma mudança clara em relação ao estado clínico normal do paciente e podem ter sido acompanhados por falha do débito cardíaco, determinada por hipoperfusão periférica, ou edema periférico ou pulmonar, exigindo tratamento com diuréticos intravenosos, inotrópicos ou vasodilatadores. A documentação de suporte de um índice cardíaco diminuído, um aumento da pressão capilar pulmonar, diminuição da saturação de oxigênio e hipoperfusão de órgãos-alvo, se disponível, estão incluídos na adjudicação. O acompanhamento inclui revisões de registros médicos e entrevistas com pacientes. Os assistentes médicos verificarão os registros médicos uma vez a cada 3 meses. A certificação de óbito é baseada em registros de óbito, certidões de óbito e registros médicos hospitalares.

Análise estatística: O software SPSS será utilizado para todas as análises estatísticas. Todas as variáveis ​​contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão. Um valor de p < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. As comparações das características clínicas são realizadas pela análise do qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. Alterações hemodinâmicas agudas após altas doses de hidralazina serão avaliadas e comparações de dados de Swan-Ganz e ecocardiográficos antes e após altas doses de hidralazina serão realizadas. Caso contrário, comparações de alterações hemodinâmicas entre o grupo de tratamento convencional e hidralazina também serão feitas. A curva de Kaplan-Meier será realizada para avaliar a taxa cumulativa livre de eventos de acordo com diferentes estratégias de tratamento. A análise de regressão proporcional de Cox da taxa de risco após o ajuste de covariáveis ​​significativas em análises univariadas será feita. Caso contrário, a análise multivariada será feita para identificar os indicadores prognósticos independentes de hospitalização, reinternação por IC em 3 anos e mortalidade por todas as causas em 3 anos. A análise da curva ROC também é realizada para avaliar a sensibilidade e especificidade dos pontos de corte das covariáveis ​​para prever esses eventos. Será avaliada a frequência de efeitos adversos da hidralazina em altas doses, incluindo anticorpo antinuclear positivo, síndrome semelhante ao lúpus, serosite, artrite, alteração do hematograma e piora da isquemia miocárdica. Se a estratégia de alta dose de hidralazina combinada com medicamentos convencionais baseados em evidências provou ter efeito prognóstico benéfico, o impacto prognóstico de acordo com a dose máxima tolerável de hidralazina será analisado. Além disso, altas doses de hidralazina comprimirão o uso de outros medicamentos baseados em evidências e presume-se que, em comparação com o grupo de tratamento convencional, a titulação desses medicamentos torna-se difícil no grupo de altas doses de hidralazina. O efeito do contrapeso entre altas doses de hidralazina e doses relativamente baixas de IECA, BRA, betabloqueador e ARM será avaliado por análise multivariada.