Suurten hydralatsiiniannosten käytön ennustevaikutus vaikeassa systolisessa sydämen vajaatoiminnassa, jossa on hemodynaamisesti merkittävä mitraalisen vajaatoiminta

Tausta:

Tutkijaryhmä oli keskittynyt sydämen vajaatoiminnan (HF) hoitoon useiden vuosien ajan ja yrittänyt kehittää ei-invasiivista opastusta sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Aluksi tutkijat olivat omistautuneet käyttämään kaikukardiografiaa simuloidakseen Swan-Ganzia ja suorittaneet ei-invasiivisen Swan-Ganzin (echo Swan-Ganz) validoinnin. Vaikka tämä menetelmä ei onnistunut arvioimaan koko Swan-Ganzin tietojen kirjoa, arviot aivohalvauksen tilavuudesta ja vasemman kammion täyttöpaineesta (LVFP) olivat luotettavia ja hyvin validoituja invasiivisiin mittauksiin verrattuna. Näiden kahden tiedon perusteella tutkijat pystyivät hallitsemaan vaikeita HF-potilaita paremmin ja tekivät HF:n erityispoliklinikan. HF-hoidon ohjaaminen tällä mallilla jatkui. Koska nitroprussidia puuttui Taiwanissa yli 8 vuoden ajan, jotkin tapaukset, joissa terminaalinen HF yhdistettynä vaikeaan mitraalisen regurgitaatioon tai aortan regurgitaatioon, olivat monimutkaisempia ja hankaluuksia hoidon kannalta, koska se saattoi tarkoittaa vielä enemmän eteenpäin suuntautuvan virtauksen vähenemistä alhaisemmalla sydämen minuuttitilavuudella ja korkea LVFP. Suuri annos hydralatsiinia, suoraa vasodilataattoria, oli tiimimme ratkaisu ja sitä käytettiin nitroprussidin korvikkeena. Aiempien tutkimusten alustavien tulosten mukaan hydralatsiinin nopea titraus maksimaaliseen siedettävään annokseen ja sitten yhdistettynä näyttöön perustuviin lääkkeisiin oli erittäin tehokasta potilailla, joilla oli vaikea systolinen HF ja hemodynaamisesti merkitsevä mitraalipula, erityisesti akuutissa keuhkoödeemassa, johon liittyy kriittinen ja epävakaat olosuhteet. Tämä menetelmä on käyttökelpoinen regurgitaatiotilavuuden vähentämisessä ja eteenpäinvirtauksen edistämisessä jälkikuormituksen vähentämisen jälkeen, ja vastapaino lisääntyvän eteenpäinvirtauksen ja vasodilataattorin painetta alentavan vaikutuksen välillä tuo vakaan verenpaineen ilman ilmeistä hypotensiota tai huonoa perifeeristä perfuusiota. Siksi se lisää ekstubaation mahdollisuutta ja vähentää sairaalakuolleisuutta näissä tapauksissa. Lisäksi riski lupuksen kaltaiseen oireyhtymään, niveltulehdukseen ja ANA:n positiiviseen tulokseen on suhteellisen pienempi kuin idän väestössä. Suuren hydralatsiiniannoksen tarkkoja lyhyt- ja pitkäaikaisia ​​hyötyjä ei kuitenkaan tunneta taiwanilaisilla, joilla on vaikea systolinen HF ja merkittävä mitraalisen regurgitaatio. Tutkijat suorittavat tämän tutkimuksen vahvistaakseen aiemman havaintomme.

Johdanto Sydämen vajaatoiminta, joko akuutti tai krooninen, on kliininen oireyhtymä, joka johtuu sydämen rakenteellisesta ja/tai toiminnallisesta poikkeavuudesta, joka johtaa pienentyneeseen sydämen minuuttitilavuuteen ja/tai kohonneisiin sydämensisäisiin paineisiin levossa tai stressin aikana. Tämä tarkoittaa, että kaksi pääasiallista HF-oireisiin liittyvää komponenttia ovat riittämätön sydämen minuuttitilavuus ja korkea täyttöpaine. Vaikka monet lääkeluokat on hyväksytty HF:n hoitotoimenpiteiksi, mukaan lukien beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACEI), angiotensiinireseptoriantagonistit (ARB), mineralokortikoidireseptoriantagonistit (MRA), ivabradiini ja entresto, HF:n ennuste on edelleen huono, jopa pahempi kuin useimmat syövät. On suositeltu näyttöön perustuvien lääkkeiden nostamista siedettäviin maksimiin annoksiin, mutta loop-diureetit ovat edelleen päävirta HF-hoidossa huolimatta siitä, että ennusteista hyötyä ei ole. Päivittäisessä käytännössä diureetit ratkaisevat hengitysvaikeudet vähentämällä esikuormitusta ja LVFP:tä, mutta ylidiureesi, johon liittyy posturaalinen hypotensio, munuaisten toiminnan heikkeneminen ja alhaisen sydämen minuuttitilavuuden paheneminen ei ole harvinaista. Dekompensoitunut matala verenpaine on aina vaikea hoitaa, ja useimmilla näyttöön perustuvilla lääkkeillä on verenpainetta alentava vaikutus hoidon alussa. Monet lääkärit eivät nosta näitä lääkkeitä enimmäisannoksiin, koska he pelkäävät verenpaineen laskua, mikä saattaa aiheuttaa haittatapahtumia tai komplikaatioita. Siksi monet kelvolliset potilaat eivät saavuta ohjeiden mukaista suositeltua annosta, mikä voi vaikuttaa haitallisesti ennusteeseen. Se osoittaa sydämen vajaatoiminnan hoidon sokean kulman, jonka mukaan suhteellisen alhainen verenpaine estäisi näyttöön perustuvien lääkkeiden titraamisen useimpien kardiologien päivittäisessä käytännössä. Mitä tulee vaikeaan systoliseen sydämen vajaatoimintaan, johon liittyy hemodynaamisesti merkittävä mitraalinen regurgitaatio (MR), tilanne on vielä monimutkaisempi, koska regurgitaatio aiheuttaa paljon pienemmän aivohalvauksen tilavuuden ja korkeamman LVFP:n, jonka verenpaine laskee tarpeeksi alhaiseksi, jotta lääkärit voivat lopettaa verenpainetta alentavien lääkkeiden käytön. näyttöön perustuvat lääkkeet mukaan lukien. Nitroprussidi, jolla on voimakas verisuonia laajentava ja lyhytvaikutteinen (nopea konversio infuusion lopettamisen jälkeen), on ratkaisu tähän kriittiseen tilanteeseen. Valitettavasti tämä lääke ei ollut saatavilla yli 8 vuoteen Taiwanissa.

Monet lyhytvaikutteiset lääkkeet, joilla on verisuonia laajentava vaikutus, kuten kaptopriili ja hydralatsiini, voivat tässä tilanteessa korvata nitroprussidia, ja ne sopivat nopeaan titraukseen, koska lyhyt puoliintumisaika saavuttaa vakaan veren pitoisuuden pian. Hydralatsiiniin verrattuna kaptopriili vähentää edenneen sydäninfarktin, pääasiassa äkillisen kuoleman, kuolleisuutta enalpriilin mukaisesti. Mutta vain kaptopriilia 25 mg per välilehti on saatavana Taiwanissa, ja yksi neljäs tabletti kolme kertaa päivässä on yleinen aloitusohjelma.

Vaikka ACEI:t tarjoavat vahvan prognostisen hyödyn HF:ssä ja suotuisan hemodynaamisen muutoksen, niitä ei ole niin kätevä käyttää tutkimuskohortissa. Hydralatsiinista on saatavilla kolme muotoa, mukaan lukien 10, 25 ja 50 mg. Eläintutkimus paljastaa, että se on tehokas mitraalisen regurgitaation hoidossa vähentämällä perifeeristä verisuonten vastusta ja LVFP:tä sekä lisäämällä aivohalvaustilavuutta ja sydämen minuuttitilavuutta. Hydralatsiinin vaikutus on verrattavissa nitroprussidiin, sillä se alentaa samankaltaista systeemistä verisuonten vastusta, mutta hieman enemmän sydämen indeksissä, ja pienempi keskimääräinen valtimopaine, keskimääräinen keuhkovaltimopaine ja keuhkojen kiilapaine. Hydralatsiinin ja nitraatin yhdistelmä on monien julkaisujen mukaan dokumentoitu hyödylliseksi kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa, erityisesti afrikkalaisissa tai mustissa. Perustuu hypoteesiin, jonka mukaan aluksi pieniannoksinen hydralatsiini titraamalla nopeasti suurimmaksi siedettäväksi annokseksi muiden näyttöön perustuvien lääkkeiden jälkeen tai samanaikaisesti käytettäessä akuutteja HF-potilaita, joilla on alhainen sydämentuotanto ja matala verenpaine. vakava vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja hemodynaamisesti merkittävä mitraalisen regurgitaatio toisi paremman tuloksen verrattuna tavanomaiseen hoitoon, tutkijat suorittavat tämän tutkimuksen arvioidakseen lyhyen ja pitkän aikavälin prognostista muutosta.

Menetelmät Tutkimuspopulaatio: Tähän prospektiiviseen tutkimukseen rekrytoidaan 400 vähintään 18-vuotiasta potilasta ja hänet viedään E-Da-sairaalaan akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi, joka johtuu vakavasta vasemman kammion systolisesta toimintahäiriöstä yhdistettynä hemodynaamisesti merkittävään mitraalisen regurgitaatioon. Vaikea systolinen toimintahäiriö ja hemodynaamisesti merkittävä mitraalisen regurgitaatio määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi alle 35 % ja mitraalisen regurgitantin tilavuudeksi yli 45 ml (yli kohtalainen). Kaikki osallistujat jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään 1-1 tavalla. Yksi ryhmä saa tavanomaista näyttöön perustuvaa lääkitystä, jonka titraus nostetaan maksimaaliseen siedettävään annokseen, ja toinen ryhmä saa aluksi pienen annoksen hydralatsiinia nopealla lisätitrauksella, jos ei ole haittavaikutuksia, mukaan lukien hypotensio, johon liittyy huonontunut sydämen minuuttitilavuus, ihottuma ja nivelet. kipua esiintyi. Koska hydralatsiinin puoliintumisaika on noin 4-6 tuntia ja 3-5 puoliintumisaika saavuttaa vakaan veren pitoisuuden, hydralatsiinin titraus tehdään 1-2 päivän välein. Esimerkiksi hydralatsiinin aloitusannos olisi 25 mg tid ja annos olisi 50 mg kahdesti seuraavana päivänä, jos haittavaikutuksia ei ilmene. Tätä sääntöä noudattaen yksi viikko riittää suuren hydralatsiiniannoksen saavuttamiseen 300-400 mg:n päiväannoksella. Aiemman kokemuksemme akuutista HF-kontrollista mukaan useimmat potilaat sietävät tätä annosta hyvin hyväksyttävällä perifeerisellä perfuusiolla ja verenpaineella. Tätä prosessia seuraa tai käytetään samanaikaisesti näyttöön perustuvia lääkkeitä, mukaan lukien ACEI/ARB, beetasalpaaja ja MRA. Poissulkemiskriteereitä ovat seuraavat: 1) syöpä tai muut merkittävät rinnakkaissairaudet, joiden odotettu elinikä on alle 3 vuotta, 2) mikä tahansa merkkejä riittämättömästä esikuormituksesta, kuten ihon huono turgor, voimakas janotunne, merkkejä maha-suolikanavan verenvuodosta. tai sepsis, 3) hydralatsiinin haitalliset vaikutukset, 4) seurantajakson aikana tehdään leikkauksia mitraalipulasta, jotka muuttavat alkuperäisen tilan kulkua, 5) muut läppäsairaudet kuin mitraalivuoto, joiden vaikeusaste on vähintään kohtalainen aste, erityisesti mitraalisen ahtauma ja aortan regurgitaatio/stenoosi tai 6) kirjallisen tietoisen suostumuksen puute. Riittämättömän perifeerisen perfuusion merkkejä, mukaan lukien tajunnan taso, vähentynyt virtsaneritys ja prerenaalinen atsotemia, arvioidaan rutiininomaisesti. Hyperlipidemian, verenpainetaudin, diabeteksen ja tupakoinnin historiat kirjataan. Tämän tutkimuksen päätepisteet ovat sairaalakuolleisuus, 3 vuoden HF-uudelleensairaalahoito ja 3 vuoden kaikista syistä johtuva kuolleisuus. Kaikki osallistujat antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua tutkimukseen, ja tutkimus oli hyväksynyt laitoksen arviointilautakunnan.

Hemodynaamisten muutosten mittaaminen suuren hydralatsiiniannoksen jälkeen: Kolmekymmentä potilasta kussakin ryhmässä järjestetään tehohoito-osastolle vaikean sydämen vajaatoiminnan hallinnan vuoksi, ja he saavat rutiininomaisesti 1 viikon ajan Swan-Ganz-katetrin invasiivista hemodynaamista monitoria. Hydralatsiinia nostetaan hydralatsiiniryhmässä suurimmaksi siedettäväksi annokseksi ensimmäisen 7 päivän aikana ja tavoiteannos on 300-400 mg päivässä. Ekokardiografiset mittaukset, mukaan lukien aivohalvauksen tilavuus, vasemman kammion ejektiofraktio, vasemman eteisen koko, mitraalisen regurgitaation vakavuus, mitraalisen regurgitaation tilavuus, keuhkovaltimon systolinen paine, kudosten Doppler-parametrit ja vasemman kammion täyttöpaine, joka on arvioitu vasemman eteisen laajenemisindeksillä, tehdään päivänä 1. ja päivä 7.

Suuriannoksisen hydralatsiiniannoksen ylläpito: Kotiutuksen jälkeen suuriannoksinen hydralatsiini säilyy, paitsi kaikki haittavaikutukset ja muiden näyttöön perustuvien lääkkeiden titraus suurimmaksi siedettäväksi annokseksi. Lääkkeiden annosta säätelevät kliiniset oireet, erityisesti perifeerinen perfuusio, ei pelkästään verenpaineen perusteella. Jos osallistujalla oli alhainen verenpaine (esimerkiksi systolinen verenpaine alle 90 mmHg), mutta ei merkkejä asentohypotensiosta tai alhainen sydämen minuuttitilavuus (kylmät raajat, vähentynyt virtsan eritys, huimaus), tutkijat jatkavat lääkkeiden titrausta. Mitä tulee beetasalpaajien alkuperäiseen negatiiviseen inotrooppiseen vaikutukseen, sitä titrataan hitaasti. Vaikka kaikki syyt aiheuttavat posturaalista hypotensiota, tutkija pienentää ensin hydralatsiinin annosta ja yrittää säilyttää muiden näyttöön perustuvien lääkkeiden tavanomaisen annoksen. Jos osallistujat myöntävät toistuvan sydämen vajaatoiminnan tai muiden ei-sydän- ja verisuonitautien ongelmien, tavallista korkea-annoksista hydralatsiinihoitoa ylläpidetään, ellei matala verenpaine yhdistettynä alhaiseen sydämen minuuttitilavuuteen tapahdu.

Tarkkaile suuren hydralatsiiniannoksen haittavaikutuksia: Tumavasta-aine, hematogrammi ja CXR tarkistetaan 6 kuukauden välein. Lupuksen kaltaisen oireyhtymän, serosiitin, nivelkivun, ihottuman merkkejä, maksan biokemiallisia ja hematologisia tutkimuksia seurataan säännöllisesti. Potilaiden, joilla on sepelvaltimotauti ja iskeeminen sydämen vajaatoiminta, tutkijat huolehtivat sydänlihaksen iskemian pahenemisesta, jos rintakipua esiintyy tai sydämen vajaatoiminta pahenee.

Suuriannoksinen kaptopriili korvaa hydralatsiinin, jos suuren hydralatsiiniannoksen haittavaikutuksia epäillään. Ekokardiografiset mittaukset: Perus kaikukardiografiset mittaukset, mukaan lukien vasemman kammion ejektiofraktio, keuhkovaltimon systolinen paine, vasemman eteisen koko ja kudosdopplerkuvaus. Kaikille potilaille tehdään kaikukardiografia. Mitraalisen regurgitaation vakavuus arvioidaan kvantitatiivisesti regurgitaation tilavuuden perusteella. Sydämen vajaatoimintapotilaat otetaan mukaan, jos vasemman kammion ejektiofraktio on alle 35 % ja mitraalivuototilavuus yli 45 ml, jos he ovat halukkaita osallistumaan. Vasemman eteisen tilavuusmittaukset laskettiin käyttämällä kaksitaso-alue-pituusmenetelmää juuri ennen mitraaliläpän avautumista. Kaikilla osallistujilla vasemman eteisen tilavuudet indeksoitiin kehon pinta-alaan. Hiippalähdön tilavuus lasketaan seuraavasti: regurgitaatiotilavuus = (mitraalisen renkaan iskutilavuus) - (vasemman kammion ulosvirtauskanavan iskutilavuus), jossa mitraalirenkaan ja vasemman kammion ulosvirtauskanavan iskutilavuudet saatiin kertomalla risti poikkipinta-ala vastaavalla aika-nopeus-integraalilla. Mitraalisen regurgitanttimäärät mitataan ilmoittautumisen yhteydessä, kotiutuksen yhteydessä ja vähintään kerran vuodessa seurantajakson aikana. Aikaisempien tutkimustemme perusteella vasemman eteisen laajenemisindeksillä arvioitua LVFP:n muutosta tarkastellaan vastaanottovaiheessa.

Biokemialliset tutkimukset ja biomarkkerimittaukset: Verinäytteet otetaan indeksisairaalahoidon aikana ja 3 kuukauden välein kotiutuksen jälkeen. B-tyypin natriureettisen peptidin, ydinvasta-aineiden, munuaistoiminnan, maksan toiminnan ja hematogrammimittaukset tehdään säännöllisesti.

Seuranta: Mediaaniseuranta on 3 vuotta ja päätepisteet ovat sairaalakuolleisuus, 3 vuoden HF-uudelleensairaalahoito ja 3 vuoden kaikista syistä johtuva kuolleisuus. Sairaalahoidoksi HF:n vuoksi määritellään vähintään 1 yön sairaalahoito sellaisen kliinisen oireyhtymän hoitoon, jossa on vähintään kaksi seuraavista oireista: kohtauksellinen yöllinen hengenahdistus, ortopnea, kohonnut kaulalaskimopaine, keuhkojen kohinat, kolmas sydämen ääni, kardiomegalia keuhkojen röntgenkuvaus tai keuhkoödeema keuhkojen röntgenkuvauksessa. Nämä kliiniset merkit ja oireet ovat saattaneet edustaa selvää muutosta potilaan normaalista kliinisestä tilasta, ja niihin on saattanut liittyä joko sydämen minuuttitilavuuden heikkenemistä perifeerisen hypoperfuusion perusteella tai perifeeristä tai keuhkoödeemaa, joka vaati hoitoa suonensisäisillä diureeteilla, inotroopeilla tai vasodilataattorit. Tuomioon sisällytetään tukevia todisteita alentuneesta sydänindeksistä, kohonneesta keuhkokapillaarin kiilapaineesta, alentuvasta happisaturaatiosta ja pääteelimen hypoperfuusiosta, jos saatavilla. Seuranta sisältää potilastietojen tarkastelun ja potilashaastattelut. Lääkärit tarkistavat potilastiedot kerran 3 kuukaudessa. Kuolintodistus perustuu kuolintodistusten, kuolintodistusten ja sairaalan sairauskertomusten perusteella.

Tilastollinen analyysi: SPSS-ohjelmistoa käytetään kaikkiin tilastollisiin analyyseihin. Kaikki jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvoina ± keskihajonta. P-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Kliinisten ominaisuuksien vertailut suoritetaan chi-neliöanalyysillä kategorisille muuttujille. Akuutit hemodynaamiset muutokset suuren hydralatsiiniannoksen jälkeen arvioidaan ja suoritetaan Swan-Ganzin ja kaikukardiografisten tietojen vertailu ennen ja jälkeen suuren hydralatsiiniannoksen. Muussa tapauksessa verrataan myös hemodynaamisia muutoksia tavanomaisen hoitoryhmän ja hydralatsiinin välillä. Kaplan-Meier-käyrä tehdään kumulatiivisen tapahtumavapaan määrän arvioimiseksi eri hoitostrategioiden mukaan. Vaarasuhteen Cox-suhteellinen regressioanalyysi tehdään yksimuuttujaanalyyseissä tehtyjen merkittävien kovariaattien säätämisen jälkeen. Muussa tapauksessa tehdään monimuuttuja-analyysi, jotta voidaan tunnistaa riippumattomat ennusteindikaattorit sairaalassa, 3-vuotisen HF-uudelleensairaalahoidon ja 3-vuoden kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta. ROC-käyräanalyysi suoritetaan myös kovariaattien rajapisteiden herkkyyden ja spesifisyyden arvioimiseksi näiden tapahtumien ennustamiseksi. Suuren hydralatsiiniannoksen haittavaikutusten esiintymistiheys, mukaan lukien positiivinen antinukleaarinen vasta-aine, lupuksen kaltainen oireyhtymä, serosiitti, niveltulehdus, hematogrammin muutokset ja paheneva sydänlihasiskemia, arvioidaan. Jos suuriannoksisella hydralatsiinin strategialla yhdistettynä tavanomaisiin näyttöön perustuviin lääkkeisiin osoitetaan olevan prognostisesti suotuisa vaikutus, analysoidaan ennustevaikutus suurimman siedetyn hydralatsiiniannoksen mukaan. Lisäksi suuri annos hydralatsiinia supistaa muiden näyttöön perustuvien lääkkeiden käyttöä, ja oletetaan, että verrattuna tavanomaiseen hoitoryhmään näiden lääkkeiden titraus tulee vaikeaksi suuriannoksisessa hydralatsiiniryhmässä. Suurten hydralatsiiniannosten ja suhteellisen pienten ACEI-, ARB-, beetasalpaaja- ja MRA-annosten välisen vastapainon vaikutus arvioidaan monimuuttuja-analyysillä.