El impacto pronóstico del uso de dosis altas de hidralazina en la insuficiencia cardíaca sistólica grave con insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa

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El equipo de investigadores se había centrado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) durante muchos años y trató de desarrollar una guía no invasiva para el tratamiento de la IC. Inicialmente, los investigadores se habían dedicado a usar la ecocardiografía para simular Swan-Ganz y realizaron la validación para Swan-Ganz no invasivo (echo Swan-Ganz). Aunque este método no tuvo éxito en la evaluación del espectro completo de datos de Swan-Ganz, las estimaciones del volumen sistólico y la presión de llenado del ventrículo izquierdo (LVFP) fueron confiables y bien validadas al compararlas con mediciones invasivas. Basándose en esos dos datos, los investigadores pudieron controlar mejor a los pacientes con insuficiencia cardíaca grave y dirigieron una clínica ambulatoria especial para la insuficiencia cardíaca. El tratamiento de HF guiado por este modelo estaba en curso. Debido a la falta de nitroprusiato en Taiwán durante más de 8 años, algunos casos con IC terminal combinada con regurgitación mitral severa o regurgitación aórtica fueron más complicados y problemáticos para el manejo, ya que podrían presentarse como una reducción aún mayor del flujo anterógrado con un gasto cardíaco más bajo y PFVI alta. Altas dosis de hidralazina, un vasodilatador directo, fue la solución de nuestro equipo y se utilizó en sustitución del nitroprusiato. De acuerdo con los resultados preliminares de estudios previos, la titulación ascendente rápida de hidralazina a la dosis máxima tolerable, luego combinada con medicamentos basados ​​en evidencia, fue muy eficaz en pacientes con IC sistólica severa e insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa, especialmente en edema pulmonar agudo con insuficiencia cardíaca crítica. y condiciones inestables. Este método es útil para reducir el volumen de regurgitación y promover el flujo anterógrado después de la reducción de la poscarga y el contrapeso entre el aumento del flujo anterógrado y el efecto de disminución de la presión del vasodilatador brinda una presión arterial estable sin hipotensión obvia o mala perfusión periférica. Por lo tanto, aumenta la posibilidad de extubación y reduce la mortalidad hospitalaria en esos casos. Además, el riesgo de síndrome similar al lupus, artritis y resultado positivo de ANA es relativamente más bajo que en la población del Este. Sin embargo, se desconocen los beneficios exactos a corto y largo plazo de las dosis altas de hidralazina en taiwaneses con IC sistólica grave e insuficiencia mitral significativa. Los investigadores realizan este estudio para confirmar nuestra observación anterior.

Introducción La insuficiencia cardíaca, ya sea aguda o crónica, es un síndrome clínico causado por una anomalía cardíaca estructural y/o funcional, que resulta en un gasto cardíaco reducido y/o presiones intracardíacas elevadas en reposo o durante el estrés. Esto significa que dos componentes principales asociados con los síntomas de IC son un gasto cardíaco inadecuado y una presión de llenado alta. Aunque se han aprobado muchas categorías de medicamentos como intervenciones terapéuticas para la IC, incluidos los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB), los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA), la ivabradina y el entresto, el pronóstico de la IC sigue siendo pobre, incluso peor que la de la mayoría de los cánceres. Se ha recomendado aumentar la titulación de los medicamentos basados ​​en la evidencia a las dosis máximas tolerables, pero los diuréticos de asa siguen siendo la corriente principal del tratamiento de la insuficiencia cardíaca a pesar de la falta de evidencia de beneficio pronóstico. En la práctica diaria, los diuréticos resuelven la dificultad respiratoria con la reducción de la precarga y la PFVI, pero no es infrecuente la sobrediuresis con hipotensión postural, deterioro de la función renal y empeoramiento del gasto cardíaco bajo. La IC descompensada con presión arterial baja siempre es difícil de manejar, y la mayoría de los medicamentos basados ​​en la evidencia tienen un efecto de reducción de la presión arterial al inicio del tratamiento. Muchos médicos no aumentan la titulación de esos medicamentos a las dosis máximas por temor a una mayor reducción de la presión arterial, lo que potencialmente induce eventos adversos o complicaciones. Por lo tanto, muchos pacientes elegibles no alcanzan la dosis sugerida de acuerdo con las pautas, lo que puede afectar negativamente el pronóstico. Señala un punto ciego del tratamiento de la insuficiencia cardíaca que la presión arterial relativamente baja evitaría el aumento de la titulación de los medicamentos basados ​​en la evidencia en la práctica diaria de la mayoría de los cardiólogos. Con respecto a la IC sistólica grave con insuficiencia mitral (IM) hemodinámicamente significativa, es una situación aún más complicada porque la insuficiencia traerá un volumen sistólico mucho más bajo y una PFVI más alta, por lo que la presión arterial se vuelve lo suficientemente baja como para permitir que los médicos retiren cualquier medicamento con reducción de la presión arterial. efecto, incluidos los medicamentos basados ​​en la evidencia. Los nitroprusiatos con potentes efectos vasodilatadores y de acción corta (rápida conversión tras suspender la infusión) son la solución a esta situación crítica. Desafortunadamente, este medicamento no estuvo disponible durante más de 8 años en Taiwán.

Muchos medicamentos de actividad corta con efecto vasodilatador, como el captopril y la hidralazina, tienen el potencial de ser un sustituto del nitroprusiato en esta situación y son adecuados para una titulación ascendente rápida porque la vida media corta lleva a lograr una concentración sanguínea estable pronto. Comparado con la hidralazina, el captopril disminuye la mortalidad de la IC avanzada, principalmente la muerte súbita, en línea con el enalpril. Pero solo la forma de captopril 25 mg por tableta está disponible en Taiwán y una cuarta pestaña tres veces al día es el régimen inicial común.

Aunque los IECA ofrecen un fuerte beneficio pronóstico en la IC y un cambio hemodinámico favorable, no es tan conveniente usarlos en la cohorte del estudio. Con respecto a la hidralazina, están disponibles tres formas que incluyen 10, 25 y 50 mg. El estudio en animales revela que es eficaz para el tratamiento de la regurgitación mitral con reducción de la resistencia vascular periférica y LVFP, y aumento del volumen sistólico y gasto cardíaco. El efecto de la hidralazina es comparable al del nitroprusiato con una reducción similar de la resistencia vascular sistémica pero un aumento ligeramente mayor del índice cardíaco, con una caída menor de la presión arterial media, la presión arterial pulmonar media y la presión de enclavamiento pulmonar. Se ha documentado que la hidralazina combinada con nitrato es útil en la insuficiencia cardíaca crónica, especialmente en la población africana o negra, según muchas publicaciones. Con base en la hipótesis de que la hidralazina inicial en dosis bajas con un aumento rápido de la dosis hasta la dosis tolerable máxima, seguida o utilizada simultáneamente con otros medicamentos basados ​​en la evidencia, en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda con gasto cardíaco bajo y pacientes con presión arterial baja debido a la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo grave y la regurgitación mitral hemodinámicamente significativa traerían mejores resultados en comparación con el tratamiento convencional, los investigadores realizan este estudio para evaluar el cambio de pronóstico a corto y largo plazo.

Métodos Población de estudio: este estudio prospectivo reclutará a 400 pacientes de 18 años o más, y hospitalizados en el Hospital E-Da por insuficiencia cardíaca aguda descompensada debido a disfunción sistólica ventricular izquierda grave combinada con insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa. La disfunción sistólica grave y la regurgitación mitral hemodinámicamente significativa se definen como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 35 % y un volumen regurgitante mitral superior a 45 ml (más que un grado moderado), respectivamente. Todos los participantes se dividirán aleatoriamente en dos grupos de acuerdo con la moda 1 a 1. Un grupo recibirá medicación convencional basada en la evidencia con ajuste ascendente a la dosis máxima tolerable y otro grupo recibirá hidralazina en dosis baja inicialmente con ajuste ascendente rápido, si no hay efectos adversos que incluyan hipotensión con empeoramiento del signo de gasto cardíaco bajo, erupción cutánea y dolor en las articulaciones. ocurrió el dolor. Dado que la vida media de la hidralazina es de alrededor de 4 a 6 horas y la vida media de 3 a 5 logra la concentración constante en la sangre, se realizará una titulación ascendente de la hidralazina cada 1 a 2 días. Por ejemplo, la dosis inicial de hidralazina sería de 25 mg tres veces al día y la dosis sería de 50 mg dos veces al día al día siguiente si no ocurriera ningún efecto adverso. Siguiendo esta regla, una semana es suficiente para alcanzar dosis altas de hidralazina con una dosis diaria de 300-400 mg. De acuerdo con nuestra experiencia previa en el control de la IC aguda, la mayoría de los pacientes podrían tolerar bien esta dosis con una perfusión periférica y una presión arterial aceptables. Este proceso seguirá o utilizará simultáneamente medicamentos basados ​​en la evidencia, incluidos ACEI/ARB, betabloqueantes y MRA. Los criterios de exclusión incluyen cualquier antecedente de lo siguiente: 1) cáncer u otras enfermedades comórbidas significativas con una expectativa de vida inferior a 3 años, 2) cualquier signo de precarga inadecuada, como poca turgencia de la piel, sensación de sed severa, evidencia de sangrado del tracto gastrointestinal o sepsis, 3) efectos adversos de la hidralazina, 4) se realizarán intervenciones quirúrgicas de insuficiencia mitral en el período de seguimiento que cambien el curso de la condición nativa, 5) otras condiciones valvulares distintas de la insuficiencia mitral con gravedad mayor o igual a moderada grado, particularmente estenosis mitral y regurgitación/estenosis aórtica, o 6) falta de consentimiento informado por escrito. Se evaluarán de forma rutinaria los signos de perfusión periférica inadecuada, incluido el descenso del nivel de conciencia, la disminución de la diuresis y la hiperazoemia prerrenal. Se registran antecedentes de hiperlipidemia, hipertensión, diabetes y tabaquismo. Los criterios de valoración para el presente estudio son la mortalidad hospitalaria, la rehospitalización por IC a los 3 años y la mortalidad por todas las causas a los 3 años. Todos los participantes darán su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, y el estudio ha sido aprobado por la junta de revisión institucional.

Medición del cambio hemodinámico después de una dosis alta de hidralazina: Treinta pacientes de cada grupo serán admitidos en la unidad de cuidados intensivos para el control de la insuficiencia cardíaca grave y recibirán monitoreo hemodinámico invasivo mediante un catéter Swan-Ganz de forma rutinaria durante 1 semana. Se aumentará la dosis de hidralazina a la dosis máxima tolerable en el grupo de hidralazina en los primeros 7 días y la dosis objetivo será de 300-400 mg por día. Las mediciones ecocardiográficas que incluyen el volumen sistólico, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el tamaño de la aurícula izquierda, la gravedad de la regurgitación mitral, el volumen de regurgitación mitral, la presión sistólica de la arteria pulmonar, los parámetros de Doppler tisular y la presión de llenado del ventrículo izquierdo estimada por el índice de expansión de la aurícula izquierda, se realizarán en el día 1 y día 7.

Mantenimiento de la hidralazina en dosis altas: después del alta, se mantiene la hidralazina en dosis altas, excepto cualquier efecto adverso, y se realizará una titulación ascendente de otros medicamentos basados ​​en la evidencia hasta la dosis tolerable máxima. La dosis de los medicamentos se ajusta por los signos clínicos, especialmente la perfusión periférica, no solo por la presión arterial. Si el participante tenía presión arterial baja (por ejemplo, presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg) pero ningún signo de hipotensión postural o gasto cardíaco bajo (extremidades frías, disminución de la producción de orina, mareos), los investigadores mantendrán la titulación de los medicamentos. En cuanto al efecto inotrópico negativo inicial de los bloqueadores beta, se titulará lentamente. Si bien cualquier motivo induce hipotensión postural, el investigador reducirá primero la dosis de hidralazina y tratará de mantener la dosis normal de otros medicamentos basados ​​en la evidencia como sea posible. Si los participantes ingresan por insuficiencia cardíaca recurrente u otros problemas no cardiovasculares, se mantendrá el régimen habitual de dosis altas de hidralazina, a menos que se presente una presión arterial baja combinada con un gasto cardíaco bajo.

Vigilar el efecto adverso de la hidralazina en dosis altas: se controlarán los anticuerpos antinucleares, el hematograma y la radiografía de tórax cada 6 meses. Se controlarán periódicamente signos de síndrome seudolúpico, serositis, dolor articular, erupción cutánea, estudios bioquímicos hepáticos y hematológicos. En el caso de los pacientes con arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca isquémica, los investigadores se ocuparán de cualquier signo de empeoramiento de la isquemia miocárdica si se presenta dolor torácico o empeora la insuficiencia cardíaca.

El captopril en dosis altas reemplazará a la hidralazina si se sospecha algún efecto adverso de la hidralazina en dosis altas. Mediciones ecocardiográficas: se realizarán mediciones ecocardiográficas básicas, incluida la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la presión sistólica de la arteria pulmonar, el tamaño de la aurícula izquierda y las imágenes Doppler tisulares. Se realiza ecocardiografía en todos los pacientes. La gravedad de la regurgitación mitral se evaluará cuantitativamente por el volumen regurgitante. Los pacientes con insuficiencia cardíaca que ingresan con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 35 % y un volumen de insuficiencia mitral superior a 45 ml se inscribirán si están dispuestos a participar. Las mediciones del volumen de la aurícula izquierda se calcularon utilizando el método biplano de área-longitud inmediatamente antes de la apertura de la válvula mitral. En todos los participantes, los volúmenes de la aurícula izquierda se indexaron al área de superficie corporal. El volumen de regurgitación mitral se calcula de la siguiente manera: volumen de regurgitación = (volumen sistólico del anillo mitral) - (volumen sistólico del tracto de salida del ventrículo izquierdo), donde los volúmenes sistólicos del anillo mitral y el tracto de salida del ventrículo izquierdo se obtuvieron multiplicando el el área de la sección por la respectiva integral de tiempo-velocidad. Los volúmenes de insuficiencia mitral se evaluarán en el momento de la inscripción, al alta y al menos una vez al año durante el período de seguimiento. Según nuestros estudios previos, el cambio de LVFP evaluado por el índice de expansión de la aurícula izquierda se examinará durante el curso de la admisión.

Estudios bioquímicos y mediciones de biomarcadores: Se obtendrán muestras de sangre durante la hospitalización índice y cada 3 meses después del alta. Se realizarán periódicamente las determinaciones de péptido natriurético tipo B, anticuerpos antinucleares, función renal, función hepática y hematograma.

Seguimiento: La mediana de seguimiento será de 3 años y los criterios de valoración serán la mortalidad hospitalaria, la rehospitalización por IC a los 3 años y la mortalidad por todas las causas a los 3 años. La hospitalización por IC se define como una estancia hospitalaria de al menos 1 noche para el tratamiento de un síndrome clínico con al menos dos de los siguientes síntomas: disnea paroxística nocturna, ortopnea, presión venosa yugular elevada, estertores pulmonares, tercer ruido cardiaco, cardiomegalia en radiografía de tórax, o edema pulmonar en la radiografía de tórax. Estos signos y síntomas clínicos pueden haber representado un cambio claro del estado clínico normal del paciente y pueden haber estado acompañados por insuficiencia del gasto cardíaco, determinada por hipoperfusión periférica, o edema periférico o pulmonar que requiere tratamiento con diuréticos intravenosos, inotrópicos o vasodilatadores. La documentación de respaldo de un índice cardíaco disminuido, una presión de enclavamiento capilar pulmonar aumentada, una saturación de oxígeno decreciente e hipoperfusión de órganos diana, si está disponible, se incluyen en la adjudicación. El seguimiento incluye revisiones de registros médicos y entrevistas con pacientes. Los asistentes médicos revisarán los registros médicos una vez cada 3 meses. La certificación de defunción se basa en registros de defunción, certificados de defunción y registros médicos del hospital.

Análisis estadístico: Se utilizará el software SPSS para todos los análisis estadísticos. Todas las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar. Un valor de p < 0,05 se considera estadísticamente significativo. Las comparaciones de características clínicas se realizan mediante análisis de chi-cuadrado para variables categóricas. Se evaluarán los cambios hemodinámicos agudos después de una dosis alta de hidralazina y se realizarán comparaciones de Swan-Ganz y datos ecocardiográficos antes y después de una dosis alta de hidralazina. De lo contrario, también se realizarán comparaciones de los cambios hemodinámicos entre el grupo de tratamiento convencional y la hidralazina. Se realizará la curva de Kaplan-Meier para evaluar la tasa libre de eventos acumulada de acuerdo con diferentes estrategias de tratamiento. Se realizará un análisis de regresión proporcional de Cox de la razón de riesgo después de ajustar las covariables significativas en los análisis univariados. De lo contrario, se realizará un análisis multivariante para identificar los indicadores pronósticos independientes de hospitalización, rehospitalización por IC a los 3 años y mortalidad por todas las causas a los 3 años. También se realiza un análisis de la curva ROC para evaluar la sensibilidad y la especificidad de los puntos de corte de las covariables para predecir esos eventos. Se evaluará la frecuencia de los efectos adversos de la hidralazina en dosis altas, incluidos anticuerpos antinucleares positivos, síndrome similar al lupus, serositis, artritis, cambios en el hematograma y empeoramiento de la isquemia miocárdica. Si se demuestra que la estrategia de dosis altas de hidralazina combinada con medicamentos convencionales basados ​​en la evidencia tiene un efecto pronóstico beneficioso, se analizará el impacto pronóstico según la dosis máxima tolerable de hidralazina. Además, la dosis alta de hidralazina reducirá el uso de otros medicamentos basados ​​en la evidencia y se supone que, en comparación con el grupo de tratamiento convencional, la titulación ascendente de esos medicamentos se vuelve difícil en el grupo de hidralazina en dosis alta. El efecto del contrapeso entre dosis altas de hidralazina y dosis relativamente bajas de ACEI, ARB, betabloqueantes y MRA se evaluará mediante un análisis multivariante.