Prognostyczny wpływ stosowania hydralazyny w dużych dawkach w ciężkiej skurczowej niewydolności serca z istotną hemodynamicznie niedomykalnością mitralną

Tło:

Zespół badaczy przez wiele lat koncentrował się na leczeniu niewydolności serca (HF) i próbował opracować nieinwazyjny przewodnik dotyczący leczenia HF. Początkowo badacze poświęcili się wykorzystaniu echokardiografii do symulacji Swan-Ganz i przeprowadzili walidację dla nieinwazyjnego Swan-Ganz (echo Swan-Ganz). Chociaż ta metoda nie była skuteczna w ocenie pełnego spektrum danych Swana-Ganza, oszacowania objętości wyrzutowej i ciśnienia napełniania lewej komory (LVFP) były wiarygodne i dobrze potwierdzone przez porównanie z pomiarami inwazyjnymi. Na podstawie tych dwóch danych badacze mogli lepiej kontrolować pacjentów z ciężką HF i prowadzili specjalną poradnię HF. Kierowanie leczeniem HF według tego modelu było w toku. Ze względu na brak nitroprusydku na Tajwanie przez ponad 8 lat, niektóre przypadki terminalnej niewydolności serca połączonej z ciężką niedomykalnością mitralną lub niedomykalnością aortalną były bardziej skomplikowane i kłopotliwe w leczeniu, ponieważ mogą objawiać się jeszcze większym zmniejszeniem przepływu do przodu z mniejszym rzutem serca i wysoki LVFP. Rozwiązaniem naszego zespołu była wysoka dawka hydralazyny, która bezpośrednio rozszerza naczynia krwionośne i została zastosowana jako substytut nitroprusydku. Według wstępnych wyników wcześniejszych badań, szybkie zwiększenie dawki hydralazyny do maksymalnej tolerowanej dawki, a następnie połączenie z lekami opartymi na dowodach, było bardzo skuteczne u pacjentów z ciężką skurczową niewydolnością serca i hemodynamicznie istotną niedomykalnością mitralną, zwłaszcza w ostrym obrzęku płuc z krytycznym i niestabilne warunki. Ta metoda jest przydatna do zmniejszania objętości zarzucanej treści pokarmowej i pobudzania przepływu do przodu po zmniejszeniu obciążenia następczego, a równowaga między zwiększaniem przepływu do przodu a obniżającym ciśnienie działaniem środka rozszerzającego naczynia krwionośne zapewnia stabilne ciśnienie krwi bez widocznego niedociśnienia lub słabej perfuzji obwodowej. Zwiększa tym samym możliwość ekstubacji i zmniejsza śmiertelność wewnątrzszpitalną w tych przypadkach. Dodatkowo ryzyko wystąpienia zespołu toczniopodobnego, zapalenia stawów i pozytywnego wyniku ANA jest relatywnie niższe niż w populacji East. Jednak dokładne krótkoterminowe i długoterminowe korzyści z dużych dawek hydralazyny u Tajwańczyków z ciężką skurczową niewydolnością serca i znaczną niedomykalnością mitralną są nieznane. Badacze przeprowadzają to badanie, aby potwierdzić naszą wcześniejszą obserwację.

Wstęp Niewydolność serca, ostra lub przewlekła, jest zespołem klinicznym spowodowanym strukturalną i/lub czynnościową nieprawidłowością serca, skutkującą zmniejszeniem pojemności minutowej serca i/lub podwyższeniem ciśnienia wewnątrzsercowego w spoczynku lub w czasie stresu. Oznacza to, że dwoma głównymi składnikami związanymi z objawami HF są niewystarczająca pojemność minutowa serca i wysokie ciśnienie napełniania. Chociaż wiele kategorii leków zostało zatwierdzonych jako interwencje terapeutyczne w HF, w tym beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagoniści receptora angiotensyny (ARB), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA), iwabradyna i entresto, rokowanie w HF pozostaje słaba, nawet gorsza niż w przypadku większości nowotworów. Zaleca się zwiększanie dawek leków opartych na dowodach do maksymalnych tolerowanych dawek, ale diuretyki pętlowe pozostają głównym strumieniem leczenia HF pomimo braku dowodów na korzyści prognostyczne. W codziennej praktyce leki moczopędne łagodzą niewydolność oddechową poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i LVFP, ale nadmierna diureza z niedociśnieniem ortostatycznym, pogorszeniem czynności nerek i pogorszeniem małego rzutu serca nie jest rzadkością. Zdekompensowana HF z niskim ciśnieniem krwi jest zawsze trudna do opanowania, a większość leków opartych na dowodach ma działanie obniżające ciśnienie krwi na początku leczenia. Wielu lekarzy nie zwiększa tych leków do maksymalnych dawek z obawy przed dalszym obniżeniem ciśnienia krwi, co potencjalnie wywołuje działania niepożądane lub powikłania. Dlatego wielu kwalifikujących się pacjentów nie osiąga sugerowanej dawki zgodnie z wytycznymi, co może niekorzystnie wpływać na rokowanie. Wskazuje na ślepy punkt leczenia HF, polegający na tym, że stosunkowo niskie ciśnienie krwi pozwoliłoby uniknąć zwiększania dawki leków opartych na dowodach w codziennej praktyce większości kardiologów. W przypadku ciężkiej skurczowej HF z hemodynamicznie istotną niedomykalnością mitralną (MR) sytuacja jest jeszcze bardziej skomplikowana, ponieważ niedomykalność powoduje znacznie mniejszą objętość wyrzutową i wyższą LVFP, przez co ciśnienie krwi staje się na tyle niskie, że lekarze mogą odstawić jakiekolwiek leki obniżające ciśnienie krwi efekt, w tym leki oparte na dowodach. Rozwiązaniem tej krytycznej sytuacji jest nitroprusydek o silnym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne i krótkotrwałym działaniu (szybka konwersja po zatrzymaniu infuzji). Niestety lek ten był niedostępny przez ponad 8 lat na Tajwanie.

Wiele krótko działających leków o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne, takich jak kaptopril i hydralazyna, może potencjalnie zastąpić nitroprusydek w tej sytuacji i nadaje się do szybkiego zwiększania dawki, ponieważ krótki okres półtrwania powoduje szybkie osiągnięcie stałego stężenia we krwi. W porównaniu z hydralazyną kaptopril zmniejsza śmiertelność w zaawansowanej HF, głównie nagłej śmierci, podobnie jak enalpril. Ale na Tajwanie dostępna jest tylko postać kaptoprylu 25 mg na tabletkę, a jedna czwarta tabletka trzy razy dziennie to powszechny schemat początkowy.

Chociaż ACEI dają duże korzyści prognostyczne w HF i korzystne zmiany hemodynamiczne, ich stosowanie w badanej kohorcie nie jest tak wygodne. Jeśli chodzi o hydralazynę, dostępne są trzy formy, w tym 10, 25 i 50 mg. Badania na zwierzętach wykazały, że jest skuteczny w leczeniu niedomykalności zastawki mitralnej, zmniejszając obwodowy opór naczyniowy i LVFP oraz zwiększając objętość wyrzutową i pojemność minutową serca. Działanie hydralazyny jest porównywalne z nitroprusydkiem, z podobnym zmniejszeniem ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, ale nieco większym wzrostem wskaźnika sercowego, z mniejszym spadkiem średniego ciśnienia tętniczego, średniego tętniczego ciśnienia płucnego i ciśnienia zaklinowania płucnego. Według wielu publikacji, hydralazyna połączona z azotanami została udokumentowana jako przydatna w przewlekłej niewydolności serca, zwłaszcza u populacji afrykańskiej lub czarnej. Opierając się na hipotezie, że początkowa mała dawka hydralazyny z szybkim zwiększaniem dawki do maksymalnej tolerowanej dawki, po lub jednocześnie z innymi lekami opartymi na dowodach, u pacjentów z ostrą niewydolnością serca i pacjentami z niskim rzutem serca i niskim ciśnieniem krwi z powodu ciężka dysfunkcja skurczowa lewej komory i istotna hemodynamicznie niedomykalność zastawki mitralnej przyniosłaby lepsze wyniki w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym, badacze przeprowadzają to badanie w celu oceny krótko- i długoterminowej zmiany prognostycznej.

Metody Populacja badana: Do tego prospektywnego badania zostanie włączonych 400 pacjentów w wieku 18 lat lub starszych, którzy będą hospitalizowani w szpitalu E-Da z powodu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca spowodowanej ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory w połączeniu z istotną hemodynamicznie niedomykalnością mitralną. Ciężką dysfunkcję skurczową i istotną hemodynamicznie niedomykalność mitralną definiuje się odpowiednio jako frakcję wyrzutową lewej komory mniejszą niż 35% i objętość niedomykalności mitralnej większą niż 45 ml (stopień większy niż umiarkowany). Wszyscy uczestnicy zostaną losowo podzieleni na dwie grupy w stosunku 1 do 1. Jedna grupa otrzyma konwencjonalne leki oparte na dowodach ze zwiększaniem dawki do maksymalnej tolerowanej dawki, a inna grupa otrzyma początkowo małą dawkę hydralazyny z szybkim zwiększaniem dawki, jeśli nie wystąpią działania niepożądane, w tym niedociśnienie tętnicze z nasileniem objawów niskiego rzutu serca, wysypka skórna i zapalenie stawów. pojawił się ból. Ponieważ okres półtrwania hydralazyny wynosi około 4-6 godzin, a po 3-5 okresach półtrwania osiąga stałe stężenie we krwi, zwiększanie dawki hydralazyny będzie odbywać się co 1-2 dni. Na przykład początkowa dawka hydralazyny wynosiłaby 25 mg trzy razy na dobę, a następnego dnia dawka wynosiłaby 50 mg dwa razy na dobę, gdyby nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Stosując się do tej zasady wystarczy tydzień, aby osiągnąć wysoką dawkę hydralazyny z dzienną dawką 300-400 mg. Zgodnie z naszymi wcześniejszymi doświadczeniami z kontrolą ostrej HF, większość pacjentów dobrze tolerowała tę dawkę przy akceptowalnej perfuzji obwodowej i ciśnieniu krwi. Po tym procesie będą stosowane leki oparte na dowodach, w tym ACEI / ARB, beta-blokery i MRA. Kryteria wykluczenia obejmują: 1) raka lub inne istotne choroby współistniejące z oczekiwaną długością życia poniżej 3 lat, 2) wszelkie oznaki niewystarczającego obciążenia wstępnego, takie jak słabe napięcie skóry, silne uczucie pragnienia, oznaki krwawienia z przewodu pokarmowego lub posocznica, 3) działania niepożądane hydralazyny, 4) interwencje chirurgiczne niedomykalności mitralnej będą wykonywane w okresie obserwacji zmieniające przebieg stanu natywnego, 5) inne stany zastawkowe inne niż niedomykalność mitralna o nasileniu większym lub równym umiarkowanemu stopnia, w szczególności zwężenie zastawki mitralnej i niedomykalność/zwężenie zastawki aortalnej lub 6) brak pisemnej świadomej zgody. Oznaki niewystarczającej perfuzji obwodowej, w tym poziom świadomości w dół, zmniejszone wydalanie moczu i azotemia przednerkowa będą oceniane rutynowo. Rejestrowane są historie hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i palenia. Punktami końcowymi obecnego badania są śmiertelność wewnątrzszpitalna, 3-letnia ponowna hospitalizacja z powodu HF i 3-letnia śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Wszyscy uczestnicy wyrażą pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, a badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną.

Pomiar zmian hemodynamicznych po podaniu dużych dawek hydralazyny: Trzydziestu pacjentów z każdej grupy zostanie skierowanych na oddział intensywnej terapii w celu kontroli ciężkiej niewydolności serca i rutynowo przez tydzień będą oni poddani inwazyjnemu monitorowaniu hemodynamicznemu przez cewnik Swana-Ganza. Hydralazyna będzie zwiększana do maksymalnej tolerowanej dawki w grupie hydralazyny przez pierwsze 7 dni, a dawka docelowa wyniesie 300-400 mg na dobę. Pomiary echokardiograficzne, w tym objętość wyrzutowa, frakcja wyrzutowa lewej komory, wielkość lewego przedsionka, nasilenie niedomykalności mitralnej, objętość niedomykalności mitralnej, ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej, parametry Dopplera tkankowego i ciśnienie napełniania lewej komory oszacowane na podstawie wskaźnika ekspansji lewego przedsionka, zostaną wykonane pierwszego dnia i dzień 7.

Utrzymanie dużych dawek hydralazyny: Po wypisaniu ze szpitala duże dawki hydralazyny są utrzymywane, z wyjątkiem wystąpienia działań niepożądanych i zwiększenia dawki innych leków opartych na dowodach do maksymalnej tolerowanej dawki. Dawkę leków ustala się na podstawie objawów klinicznych, zwłaszcza perfuzji obwodowej, a nie tylko ciśnienia tętniczego. Jeśli uczestnik miał niskie ciśnienie krwi (na przykład skurczowe ciśnienie krwi poniżej 90 mmHg), ale nie występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego lub niski rzut serca (zimne kończyny, zmniejszone wydalanie moczu, zawroty głowy), badacze będą zwiększać dawkę leków. Jeśli chodzi o początkowe ujemne działanie inotropowe beta-adrenolityków, będzie ono miareczkowane powoli. Chociaż wszelkie przyczyny wywołują niedociśnienie ortostatyczne, badacz najpierw zmniejszy dawkę hydralazyny i postara się utrzymać zwykłą dawkę innych leków opartych na dowodach, o ile to możliwe. Jeśli uczestnicy przyjmą się z powodu nawracającej niewydolności serca lub innych problemów niezwiązanych z układem sercowo-naczyniowym, zostanie utrzymany zwykły schemat hydralazyny w dużych dawkach, chyba że wystąpi niskie ciśnienie krwi połączone z niskim rzutem serca.

Monitoruj działania niepożądane dużych dawek hydralazyny: przeciwciała przeciwjądrowe, hematogram i CXR będą sprawdzane co 6 miesięcy. Objawy zespołu toczniopodobnego, zapalenie błon surowiczych, ból stawów, wysypka skórna, badania biochemiczne i hematologiczne wątroby będą regularnie monitorowane. W przypadku pacjentów z chorobą wieńcową i niedokrwienną HF badacze zajmą się wszelkimi oznakami nasilenia niedokrwienia mięśnia sercowego, jeśli wystąpi ból w klatce piersiowej lub nasili się HF.

Kaptopril w dużych dawkach zastąpi hydralazynę, jeśli podejrzewa się jakiekolwiek działania niepożądane dużych dawek hydralazyny. Pomiary echokardiograficzne: Wykonane zostaną podstawowe pomiary echokardiograficzne, w tym frakcja wyrzutowa lewej komory, ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej, wielkość lewego przedsionka i tkankowe obrazowanie Dopplera. U wszystkich chorych wykonuje się echokardiografię. Nasilenie niedomykalności mitralnej zostanie ocenione ilościowo na podstawie objętości niedomykalności. Pacjenci z niewydolnością serca są przyjmowani z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35% i objętością niedomykalności mitralnej powyżej 45 ml, jeśli wyrażą chęć udziału. Pomiary objętości lewego przedsionka obliczono metodą dwupłaszczyznowej długości pola bezpośrednio przed otwarciem zastawki mitralnej. U wszystkich uczestników objętości lewego przedsionka indeksowano do powierzchni ciała. Objętość niedomykalności mitralnej oblicza się w następujący sposób: objętość niedomykalności = (objętość wyrzutowa pierścienia mitralnego) - (objętość wyrzutowa drogi odpływu lewej komory), gdzie objętości wyrzutowe pierścienia mitralnego i drogi odpływu lewej komory otrzymano mnożąc pole przekroju przez odpowiednią całkę prędkości po czasie. Objętość niedomykalności zastawki mitralnej będzie oceniana przy przyjęciu do szpitala, przy wypisie i co najmniej raz w roku w okresie obserwacji. Na podstawie naszych wcześniejszych badań zmiana LVFP oceniana wskaźnikiem ekspansji lewego przedsionka zostanie zbadana w trakcie przyjęcia.

Badania biochemiczne i pomiary biomarkerów: Próbki krwi będą pobierane podczas hospitalizacji wskaźnikowej oraz przez 3 miesiące po wypisaniu ze szpitala. Regularnie będą wykonywane pomiary peptydu natriuretycznego typu B, przeciwciał przeciwjądrowych, czynności nerek, czynności wątroby oraz hematogramu.

Kontynuacja: Mediana czasu obserwacji wyniesie 3 lata, a punktami końcowymi będą śmiertelność wewnątrzszpitalna, 3-letnia ponowna hospitalizacja z powodu HF i 3-letnia śmiertelność z dowolnej przyczyny. Hospitalizację z powodu HF definiuje się jako pobyt w szpitalu trwający co najmniej 1 noc w celu leczenia zespołu klinicznego z co najmniej dwoma z następujących objawów: napadowa duszność nocna, ortopnoza, podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych, rzężenia płucne, trzeci ton serca, kardiomegalia na RTG klatki piersiowej lub obrzęk płuc na RTG klatki piersiowej. Te kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe mogły stanowić wyraźną zmianę w stosunku do normalnego stanu klinicznego pacjenta i mogło im towarzyszyć upośledzenie pojemności minutowej serca, określane na podstawie hipoperfuzji obwodowej lub obrzęk obwodowy lub obrzęk płuc wymagający leczenia dożylnymi lekami moczopędnymi, inotropowymi lub środki rozszerzające naczynia krwionośne. W orzeczeniu uwzględniono dokumentację potwierdzającą obniżony wskaźnik sercowy, zwiększone ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc, zmniejszające się nasycenie tlenem i hipoperfuzję narządów końcowych. Obserwacja obejmuje przeglądy dokumentacji medycznej i wywiady z pacjentami. Asystenci medyczni będą sprawdzać dokumentację medyczną raz na 3 miesiące. Poświadczenie zgonu opiera się na aktach zgonu, aktach zgonu i szpitalnej dokumentacji medycznej.

Analiza statystyczna: Oprogramowanie SPSS będzie wykorzystywane do wszystkich analiz statystycznych. Wszystkie zmienne ciągłe przedstawiono jako średnie ± odchylenie standardowe. Wartość p < 0,05 uważa się za istotną statystycznie. Porównania cech klinicznych przeprowadza się za pomocą analizy chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych. Ostre zmiany hemodynamiczne po dużej dawce hydralazyny zostaną ocenione i przeprowadzone zostaną porównania Swana-Ganza i danych echokardiograficznych przed i po dużej dawce hydralazyny. W przeciwnym razie zostaną również wykonane porównania zmian hemodynamicznych między grupą leczoną konwencjonalnie a hydralazyną. Krzywa Kaplana-Meiera zostanie sporządzona w celu oceny skumulowanego odsetka pacjentów wolnych od zdarzeń zgodnie z różnymi strategiami leczenia. Zostanie przeprowadzona analiza regresji proporcjonalnej Coxa współczynnika ryzyka po skorygowaniu istotnych współzmiennych w analizach jednowymiarowych. W przeciwnym razie zostanie przeprowadzona analiza wieloczynnikowa w celu określenia niezależnych wskaźników prognostycznych dotyczących wewnątrzszpitalnej, 3-letniej ponownej hospitalizacji z powodu HF i 3-letniej śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Przeprowadza się również analizę krzywej ROC w celu oceny czułości i swoistości punktów odcięcia współzmiennych do przewidywania tych zdarzeń. Oceniona zostanie częstość działań niepożądanych dużych dawek hydralazyny, w tym dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe, zespół toczniopodobny, zapalenie błony surowiczej, zapalenie stawów, zmiana hematogramu i pogorszenie niedokrwienia mięśnia sercowego. Jeśli udowodniono, że strategia stosowania dużych dawek hydralazyny w połączeniu z konwencjonalnymi lekami opartymi na dowodach ma korzystny prognostycznie wpływ, przeanalizowany zostanie wpływ prognostyczny zgodnie z maksymalną tolerowaną dawką hydralazyny. Ponadto duża dawka hydralazyny ogranicza stosowanie innych leków opartych na dowodach i zakłada się, że w porównaniu z grupą konwencjonalnego leczenia, zwiększanie dawki tych leków staje się trudne w grupie otrzymującej duże dawki hydralazyny. Efekt zrównoważenia dużych dawek hydralazyny i stosunkowo niskich dawek ACEI, ARB, beta-adrenolityków i MRA zostanie oceniony na podstawie analizy wieloczynnikowej.