Den prognostiske virkning af at bruge højdosis hydralazin ved svær systolisk hjertesvigt med hæmodynamisk signifikant mitralregurgitation

Baggrund:

Forskerteamet havde fokuseret på behandling af hjertesvigt (HF) i mange år og forsøgt at udvikle en ikke-invasiv guide til HF-behandling. I første omgang havde efterforskerne dedikeret til at bruge ekkokardiografi til at simulere Swan-Ganz og udførte validering for ikke-invasiv Swan-Ganz (ekko Swan-Ganz). Selvom denne metode ikke var vellykket til at vurdere hele spektret af Swan-Ganz-data, var estimaterne af slagvolumen og venstre ventrikelfyldningstryk (LVFP) pålidelige og velvaliderede ved at sammenligne med invasive målinger. Baseret på disse to data kunne efterforskerne kontrollere alvorlige HF-patienter bedre og gennemførte en HF-special ambulatorium. Vejledning af HF-behandling ved denne model var i gang. På grund af mangel på nitroprussid i Taiwan i mere end 8 år, var nogle tilfælde med terminal HF kombineret med alvorlig mitral regurgitation eller aorta regurgitation mere komplicerede og besværlige for behandling, da det kunne vise sig som endnu mere reduktion af fremadstrømning med mere lavt hjertevolumen og høj LVFP. Højdosis hydralazin, en direkte vasodilator, var løsningen for vores team, og den blev brugt til at erstatte nitroprussid. Ifølge de foreløbige resultater fra tidligere undersøgelser var hurtig optitrering af hydralazin til maksimal tolerabel dosis, derefter kombineret med evidensbaseret medicin, meget effektiv hos patienter med svær systolisk HF og hæmodynamisk signifikant mitral regurgitation, især ved akut lungeødem med kritisk og ustabile forhold. Denne metode er nyttig til at reducere opstødsvolumen og fremme fremadstrømning efter efterbelastningsreduktion, og modvægten mellem stigende fremadstrømning og tryksænkende virkning af vasodilator giver stabilt blodtryk uden tydelig hypotension eller dårlig perifer perfusion. Derfor øger det muligheden for ekstubation og reducerer dødeligheden på hospitalet i de tilfælde. Derudover er risikoen for lupus-lignende syndrom, gigt og positive resultater af ANA relativt lavere end i den østlige befolkning. Imidlertid er de nøjagtige kortsigtede og langsigtede fordele ved højdosis hydralazin hos taiwanesere med svær systolisk HF og signifikant mitral regurgitation ukendt. Efterforskerne udfører denne undersøgelse for at bekræfte vores tidligere observation.

Introduktion Hjertesvigt, enten akut eller kronisk, er et klinisk syndrom forårsaget af en strukturel og/eller funktionel hjerteabnormitet, hvilket resulterer i nedsat hjertevolumen og/eller forhøjet intrakardialt tryk i hvile eller under stress. Dette betyder, at to hovedkomponenter forbundet med HF-symptomer er utilstrækkelig hjertevolumen og højt påfyldningstryk. Selvom mange kategorier af medicin er blevet godkendt som terapeutiske interventioner for HF, herunder betablokkere, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI), angiotensinreceptorantagonister (ARB), mineralocorticoid receptorantagonister (MRA), ivabradin og entresto, prognosen for HF forbliver dårlig, endda værre end de fleste kræftformer. Optitrering af evidensbaseret medicin til maksimalt tolerable doser er blevet anbefalet, men loop-diuretika forbliver hovedstrømmen af ​​HF-behandling på trods af manglende bevis for prognostisk fordel. I daglig praksis løser diuretika åndedrætsbesvær med reduktion af preload og LVFP, men overdiurese med postural hypotension, nedsat nyrefunktion og forværring af lavt hjertevolumen er ikke ualmindeligt. Dekompenseret HF med lavt blodtryk er altid svært at håndtere, og de fleste evidensbaserede medicin har blodtrykssænkende effekt ved behandlingsstart. Mange læger optitrerer ikke disse lægemidler til maksimale doser af frygt for mere reduktion af blodtrykket, hvilket potentielt inducerer uønskede hændelser eller komplikationer. Derfor når mange kvalificerede patienter ikke den anbefalede dosis i henhold til retningslinjerne, hvilket kan påvirke prognosen negativt. Det peger på en blind plet ved HF-behandling, at relativt lavt blodtryk ville undgå optitrering af evidensbaseret medicin i daglig praksis hos flertallet af kardiologer. Med hensyn til svær systolisk HF med hæmodynamisk signifikant mitral regurgitation (MR), er det en endnu mere kompliceret situation, fordi regurgitation vil medføre meget lavere slagvolumen og højere LVFP, hvilket blodtryk bliver lavt nok til at lade læger trække enhver medicin med blodtrykssænkende tilbage effekt, herunder evidensbaseret medicin. Nitroprussiden med kraftig vasodilaterende og kort-aktive (hurtig omdannelse efter stop af infusion) effekter er løsningen på denne kritiske situation. Desværre var denne medicin utilgængelig i mere end 8 år i Taiwan.

Mange kortaktive lægemidler med vasodilaterende effekt, såsom captopril og hydralazin, har potentiale til at være en erstatning for nitroprussid i denne situation og er velegnede til hurtig optitrering, fordi kort halveringstid giver mulighed for at opnå en stabil blodkoncentration snart. Sammenlignet med hydralazin reducerer captopril dødeligheden af ​​fremskreden HF, primært pludselig død, på linje med enalpril. Men kun formen af ​​captopril 25 mg pr. fane er tilgængelig i Taiwan, og en fjerde tablet tre gange om dagen er den almindelige indledende behandling.

Selvom ACEI'er tilbyder stærk prognostisk fordel ved HF og gunstige hæmodynamiske ændringer, er det ikke så praktisk at bruge i studiekohorte. Med hensyn til hydralazin er tre former, herunder 10, 25 og 50 mg tilgængelige. Dyreforsøg afslører, at det er effektivt til behandling af mitral regurgitation med reduktion af perifer vaskulær modstand og LVFP og forøgelse af slagvolumen og hjertevolumen. Effekten af ​​hydralazin er sammenlignelig med nitroprussid med en tilsvarende reduktion i systemisk vaskulær modstand, men en lidt større stigning i hjerteindeks, med et mindre fald i middelarterietryk, middelpulmonalt arterielt tryk og pulmonært kiletryk. Hydralazin kombineret med nitrat var blevet dokumenteret nyttigt ved kronisk hjertesvigt, især i afrikansk eller sort befolkning, ifølge mange publikationer. Baseret på hypotesen om, at initial lavdosis hydralazin med hurtig optitrering til maksimal tolerabel dosis, efter eller samtidig brug af anden evidensbaseret medicin, hos akutte HF-patienter med lavt hjerteoutput og lavt blodtrykspatienter pga. svær venstre ventrikulær systolisk dysfunktion og hæmodynamisk signifikant mitral regurgitation, ville give et bedre resultat sammenlignet med konventionel behandling, udfører efterforskerne denne undersøgelse for at vurdere kortsigtede og langsigtede prognostiske ændringer.

Metoder Undersøgelsespopulation: Denne prospektive undersøgelse vil rekruttere 400 patienter i alderen 18 år eller ældre og indlæggelse på E-Da Hospital for akut dekompenseret hjertesvigt på grund af alvorlig venstre ventrikulær systolisk dysfunktion kombineret med hæmodynamisk signifikant mitral regurgitation. Alvorlig systolisk dysfunktion og hæmodynamisk signifikant mitral regurgitation er defineret som henholdsvis venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindre end 35 % og mitral regurgitant volumen mere end 45 ml (mere end moderat grad). Alle deltagere vil blive tilfældigt opdelt i to grupper efter 1 til 1 mode. En gruppe vil modtage konventionel evidensbaseret medicin med optitrering til maksimal tolerabel dosis, og en anden gruppe vil modtage lavdosis hydralazin initialt med hurtig optitrering, hvis der ikke er nogen bivirkninger, herunder hypotension med forværret tegn på lavt hjertevolumen, hududslæt og led. smerte opstod. Da halveringstiden for hydralazin er omkring 4-6 timer, og 3-5 halveringstid opnår den stabile blodkoncentration, vil optitreringen af ​​hydralazin blive udført pr. 1-2 dage. For eksempel ville initialdosis af hydralazin være 25 mg tid, og dosis ville være 50 mg to gange næste dag, hvis der ikke opstod nogen negativ virkning. Efter denne regel er en uge nok til at nå højdosis hydralazin med en daglig dosis på 300-400 mg. Ifølge vores tidligere erfaring med akut HF-kontrol kunne de fleste patienter godt tåle denne dosis med acceptabel perifer perfusion og blodtryk. Denne proces vil følge af eller samtidig bruge evidensbaseret medicin, herunder ACEI/ARB, betablokker og MRA. Eksklusionskriterier omfatter enhver historie med følgende: 1) kræft eller andre signifikante komorbide sygdomme med forventet levetid på mindre end 3 år, 2) ethvert tegn på utilstrækkelig præbelastning såsom dårlig hudturgor, alvorlig tørstfornemmelse, tegn på blødning fra mave-tarmkanalen eller sepsis, 3) bivirkninger af hydralazin, 4) kirurgiske indgreb af mitral regurgitation vil blive udført i opfølgningsperioden, som ændrer forløbet af den oprindelige tilstand, 5) andre klaptilstande bortset fra mitral regurgitation med sværhedsgrad mere end eller lig med moderat grad, især mitralstenose, og aorta regurgitation/stenose, eller 6) manglende skriftligt informeret samtykke. Tegn på utilstrækkelig perifer perfusion, herunder downhill bevidsthedsniveau, nedsat urinproduktion og prærenal azotæmi vil blive vurderet rutinemæssigt. Historier om hyperlipidæmi, hypertension, diabetes og rygning er registreret. Endepunkterne for det aktuelle studie er hospitalsmortalitet, 3-årig HF-genindlæggelse og 3-årig mortalitet af alle årsager. Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen, og undersøgelsen var blevet godkendt af institutionsbedømmelsesudvalget.

Måling af hæmodynamisk ændring efter højdosis hydralazin: Tredive patienter i hver gruppe vil blive arrangeret til indlæggelse på intensiv afdeling for svær HF-kontrol, og de vil modtage invasiv hæmodynamisk monitor af Swan-Ganz kateter rutinemæssigt i 1 uge. Hydralazin vil blive optitreret til maksimal tolerabel dosis i hydralazingruppen ved de første 7 dage, og måldosis vil være 300-400 mg pr. dag. Ekkokardiografiske målinger inklusive slagvolumen, venstre ventrikulær ejektionsfraktion, venstre atriel størrelse, mitral regurgitations sværhedsgrad, mitral regurgitant volumen, pulmonal arterie systolisk tryk, vævs Doppler parametre og venstre ventrikulær fyldningstryk estimeret ved venstre atriel ekspansionsindeks, vil blive udført på dag 1 og dag 7.

Vedligeholdelse af højdosis hydralazin: Efter udskrivelse opretholdes højdosis hydralazin, bortset fra at enhver negativ virkning og optitrering af anden evidensbaseret medicin til maksimal tolerabel dosis vil blive udført. Dosis af medicin justeres af kliniske tegn, især perifer perfusion, ikke kun af blodtryk. Hvis deltageren havde lavt blodtryk (f.eks. systolisk blodtryk mindre end 90 mmHg), men ingen tegn på postural hypotension eller lavt hjertevolumen (kolde lemmer, nedsat urinproduktion, svimmel), vil efterforskerne fortsætte med at titrere medicin. Med hensyn til den initiale negative inotrope effekt af betablokkere, vil den titreres langsomt. Selvom enhver grund inducerer postural hypotension, vil investigator reducere dosis af hydralazin først og forsøge at holde den almindelige dosis af anden evidensbaseret medicin som muligt. Hvis deltagerne vil indrømme for tilbagevendende hjertesvigt eller andre ikke-kardiovaskulære problemer, vil almindelig kur med høje doser hydralazin blive opretholdt, medmindre lavt blodtryk kombineret med lavt hjertevolumen forekommer.

Overvåg uønsket virkning af højdosis hydralazin: Antinukleært antistof, hæmatogram og CXR vil blive kontrolleret hver 6. måned. Tegn på lupuslignende syndrom, serositis, ledsmerter, hududslæt, leverbiokemiske og hæmatologiske undersøgelser vil blive overvåget regelmæssigt. For patienter med koronararteriesygdom og iskæmisk HF vil efterforskerne tage sig af eventuelle tegn på forværring af myokardieiskæmi, hvis der opstår brystsmerter eller HF forværres.

Højdosis captopril vil erstatte hydralazin, hvis der er mistanke om bivirkninger af højdosis hydralazin. Ekkokardiografiske målinger: Grundlæggende ekkokardiografiske målinger, herunder venstre ventrikulær ejektionsfraktion, systolisk tryk i pulmonal arterie, venstre atriel størrelse og vævs-doppler-billeddannelse vil blive udført. Ekkokardiografi udføres hos alle patienter. Sværhedsgraden af ​​mitralregurgitation vil blive vurderet kvantitativt efter regurgitantvolumen. Hjertesvigt patienter indlægges med venstre ventrikel ejektionsfraktion mindre end 35 % og mitral regurgitant volumen mere end 45 ml vil blive tilmeldt, hvis de er villige til at deltage i. Målinger af venstre forkammers volumen blev beregnet ved hjælp af biplan areal-længde-metoden umiddelbart før mitralklapåbning. Hos alle deltagere blev de venstre atrielle volumener indekseret til kropsoverfladearealet. Mitral regurgitationsvolumen beregnes som følger: regurgitationsvolumen = (slagvolumen af ​​mitral annulus) - (slagvolumen af ​​venstre ventrikeludstrømningskanal), hvor slagvolumen af ​​mitralannulus og venstre ventrikeludstrømningskanal blev opnået ved at multiplicere kryds- snitareal med det respektive tids-hastighedsintegral. Mitralregurgitantvolumen vil blive vurderet ved indskrivning, ved udskrivelse og mindst én gang om året i opfølgningsperioden. Baseret på vores tidligere undersøgelser vil ændringen af ​​LVFP vurderet ved venstre atriel ekspansionsindeks blive undersøgt i løbet af indlæggelsen.

Biokemiske undersøgelser og biomarkørmålinger: Blodprøver vil blive udtaget under indeksindlæggelse og pr. 3 måneder efter udskrivelse. Målingerne af B-type natriuretisk peptid, anti-nukleære antistoffer, nyrefunktion, leverfunktion og hæmatogram vil blive udført regelmæssigt.

Opfølgning: Medianopfølgningen vil være 3 år, og endepunkterne vil være hospitalsmortalitet, 3-årig HF-genindlæggelse og 3-årig mortalitet af alle årsager. Hospitalsindlæggelse for HF er defineret som et hospitalsophold på mindst 1 nat til behandling af et klinisk syndrom med mindst to af følgende symptomer: paroxysmal natlig dyspnø, ortopnø, forhøjet halsvenetryk, pulmonal udbrud, en tredje hjertelyd, kardiomegali på røntgen af ​​brystet eller lungeødem på røntgen af ​​brystet. Disse kliniske tegn og symptomer kan have repræsenteret en klar ændring i forhold til patientens normale kliniske tilstand og kan have været ledsaget af enten svigtende hjertevolumen, som bestemmes af perifer hypoperfusion, eller perifert eller lungeødem, der kræver behandling med intravenøse diuretika, inotroper eller vasodilatorer. Understøttende dokumentation for et nedsat hjerteindeks, et øget pulmonært kapillærkiletryk, faldende iltmætning og slutorganhyperfusion, hvis tilgængelig, er inkluderet i bedømmelsen. Opfølgningen omfatter journalgennemgange og patientsamtaler. Lægeassistenter vil tjekke lægejournaler en gang hver 3. måned. Attesten for dødsfald er baseret på dødsjournaler, dødsattester og hospitalsjournaler.

Statistisk analyse: SPSS-softwaren vil blive brugt til alle statistiske analyser. Alle kontinuerte variable præsenteres som gennemsnit ± standardafvigelse. En p-værdi på < 0,05 anses for statistisk signifikant. Sammenligninger af kliniske karakteristika udføres ved chi-kvadratanalyse for kategoriske variable. Akutte hæmodynamiske ændringer efter højdosis hydralazin vil blive vurderet og sammenligninger af Swan-Ganz og ekkokardiografiske data før og efter højdosis hydralazin vil blive udført. Ellers vil der også blive foretaget sammenligninger af hæmodynamiske ændringer mellem konventionel behandlingsgruppe og hydralazin. Kaplan-Meier kurve vil blive udført for at vurdere den kumulative hændelsesfri rate i henhold til forskellige behandlingsstrategier. Cox proportional regressionsanalyse af hazard ratio efter justering af signifikante kovariater i univariate analyser vil blive udført. Ellers vil multivariat analyse blive udført for at identificere de uafhængige prognostiske indikatorer for hospitalsindlæggelse, 3-årig HF-genindlæggelse og 3-årig mortalitet af alle årsager. ROC-kurveanalyse udføres også for at vurdere sensitiviteten og specificiteten af ​​afskæringspunkterne for kovariater til at forudsige disse hændelser. Hyppigheden af ​​bivirkninger af højdosis hydralazin, herunder positivt antinukleært antistof, lupuslignende syndrom, serositis, arthritis, hæmatogramændring og forværring af myokardieiskæmi vil blive vurderet. Hvis strategien med højdosis hydralazin kombineret med konventionel evidensbaseret medicin viste sig at have prognostisk gavnlig effekt, vil den prognostiske effekt i henhold til maksimal tolerabel dosis af hydralazin blive analyseret. Derudover vil høje doser hydralazin komprimere brugen af ​​andre evidensbaserede medikamenter, og det antages, at sammenlignet med konventionel behandlingsgruppe bliver optitrering af disse medikamenter vanskelig i højdosis hydralazingruppen. Effekten af ​​modbalance mellem højdosis hydralazin og relativt lave doser af ACEI, ARB, betablokker og MRA vil blive vurderet ved multivariat analyse.