Prognostický dopad použití vysokých dávek hydralazinu u těžkého systolického srdečního selhání s hemodynamicky významnou mitrální regurgitací

Pozadí:

Výzkumný tým se řadu let zaměřoval na léčbu srdečního selhání (HF) a pokusil se vyvinout neinvazivní návod pro léčbu srdečního selhání. Zpočátku se vyšetřovatelé zaměřili na použití echokardiografie k simulaci Swan-Ganz a provedli validaci pro neinvazivní Swan-Ganz (echo Swan-Ganz). Ačkoli tato metoda nebyla úspěšná při hodnocení celého spektra Swan-Ganzových dat, odhady tepového objemu a plnicího tlaku levé komory (LVFP) byly spolehlivé a dobře validované srovnáním s invazivními měřeními. Na základě těchto dvou údajů mohli výzkumníci lépe kontrolovat pacienty s těžkým srdečním selháním a vedli speciální ambulanci pro srdeční selhání. Vedení léčby HF tímto modelem probíhalo. Kvůli nedostatku nitroprusidu na Tchaj-wanu po dobu delší než 8 let byly některé případy s terminálním srdečním selháním v kombinaci se závažnou mitrální regurgitací nebo aortální regurgitací komplikovanější a problematické pro léčbu, protože se mohlo projevit ještě větším snížením dopředného průtoku s nižším srdečním výdejem a vysoké LVFP. Vysokodávkovaný hydralazin, přímý vazodilatátor, byl řešením našeho týmu a byl používán jako náhrada nitroprusidu. Podle předběžných výsledků předchozích studií byla rychlá titrace hydralazinu na maximální tolerovatelnou dávku v kombinaci s medikací založenou na důkazech velmi účinná u pacientů s těžkým systolickým srdečním selháním a hemodynamicky významnou mitrální regurgitací, zejména u akutního plicního edému s kritickým a nestabilní podmínky. Tato metoda je užitečná pro snížení regurgitačního objemu a podporu dopředného průtoku po snížení afterloadu a protiváha mezi zvýšením dopředného průtoku a tlakem snižujícím účinkem vazodilatátoru přináší stabilní krevní tlak bez zjevné hypotenze nebo špatné periferní perfuze. Zvyšuje tedy možnost extubace a snižuje v těchto případech nemocniční mortalitu. Navíc riziko lupus-like syndromu, artritidy a pozitivního výsledku ANA jsou relativně nižší než u východní populace. Přesné krátkodobé a dlouhodobé přínosy vysokých dávek hydralazinu u Tchajwanců s těžkým systolickým srdečním selháním a významnou mitrální regurgitací však nejsou známy. Vyšetřovatelé provádějí tuto studii, aby potvrdili naše předchozí pozorování.

Úvod Srdeční selhání, akutní nebo chronické, je klinický syndrom způsobený strukturální a/nebo funkční srdeční abnormalitou, která má za následek snížený srdeční výdej a/nebo zvýšené intrakardiální tlaky v klidu nebo při stresu. To znamená, že dvě hlavní složky spojené se symptomy srdečního selhání jsou nedostatečný srdeční výdej a vysoký plnící tlak. Ačkoli bylo jako terapeutické intervence pro srdeční selhání schváleno mnoho kategorií léků, včetně beta-blokátorů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), antagonistů receptoru angiotensinu (ARB), antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA), ivabradinu a entresto, prognóza srdečního selhání zůstává chudý, dokonce horší než u většiny druhů rakoviny. Doporučuje se titrace léků založených na důkazech na maximální tolerovatelné dávky, ale kličková diuretika zůstávají hlavním proudem léčby srdečního selhání navzdory nedostatku důkazů o prognostickém přínosu. V každodenní praxi diuretika řeší dechovou tíseň snížením preloadu a LVFP, ale nadměrná diuréza s posturální hypotenzí, poklesem renálních funkcí a zhoršením nízkého srdečního výdeje není neobvyklá. Dekompenzované srdeční selhání s nízkým krevním tlakem je vždy obtížné zvládnout a většina léků založených na důkazech má na začátku léčby účinek snižující krevní tlak. Mnoho lékařů tyto léky netitruje na maximální dávky ze strachu z dalšího snížení krevního tlaku, což potenciálně vyvolává nežádoucí účinky nebo komplikace. Mnoho vhodných pacientů proto nedosahuje doporučené dávky podle pokynů, což může nepříznivě ovlivnit prognózu. Poukazuje na slepou skvrnu léčby srdečního selhání, že relativně nízký krevní tlak by zabránil titraci léků založených na důkazech v každodenní praxi většiny kardiologů. Co se týče těžkého systolického srdečního selhání s hemodynamicky významnou mitrální regurgitací (MR), je to ještě složitější situace, protože regurgitace přinese mnohem nižší tepový objem a vyšší LVFP, což je krevní tlak natolik nízký, že umožní lékařům vysadit jakékoli léky na snížení krevního tlaku účinek, včetně léků založených na důkazech. Řešením této kritické situace je nitroprusid se silným vazodilatačním a krátkodobým účinkem (rychlá konverze po zastavení infuze). Bohužel tento lék byl na Tchaj-wanu více než 8 let nedostupný.

Mnoho krátkodobě působících léků s vazodilatačním účinkem, jako je kaptopril a hydralazin, má potenciál být v této situaci náhradou nitroprusidu a je vhodné pro rychlou titraci, protože krátký poločas znamená brzké dosažení ustálené koncentrace v krvi. Kaptopril ve srovnání s hydralazinem snižuje mortalitu pokročilého srdečního selhání, zejména náhlé smrti, stejně jako enalpril. Na Tchaj-wanu je však dostupná pouze forma kaptoprilu 25 mg na tabletu a jedna čtvrtá tableta třikrát denně je běžným počátečním režimem.

Ačkoli ACEI nabízejí silný prognostický přínos u srdečního selhání a příznivé hemodynamické změny, není tak vhodné je použít ve studované kohortě. Pokud jde o hydralazin, jsou k dispozici tři formy včetně 10, 25 a 50 mg. Studie na zvířatech prokázaly, že je účinný při léčbě mitrální regurgitace se snížením periferní vaskulární rezistence a LVFP a zvýšením tepového objemu a srdečního výdeje. Účinek hydralazinu je srovnatelný s nitroprusidem s podobným snížením systémové vaskulární rezistence, ale mírně větším zvýšením srdečního indexu, s menším poklesem středního arteriálního tlaku, středního plicního arteriálního tlaku a tlaku v zaklínění plic. Hydralazin v kombinaci s nitrátem byl zdokumentován jako užitečný při chronickém srdečním selhání, zejména u africké nebo černošské populace, podle mnoha publikací. Na základě hypotézy, že počáteční nízká dávka hydralazinu s rychlou titrací na maximální tolerovatelnou dávku, po nebo současně s použitím jiných léků založených na důkazech, u pacientů s akutním srdečním selháním s nízkým srdečním výdejem a pacientů s nízkým krevním tlakem v důsledku těžká systolická dysfunkce levé komory a hemodynamicky významná mitrální regurgitace by přinesly lepší výsledky ve srovnání s konvenční léčbou, vědci provádějí tuto studii za účelem posouzení krátkodobých a dlouhodobých prognostických změn.

Metody Populace studie: Tato prospektivní studie zahrne 400 pacientů ve věku 18 let nebo starších, kteří budou hospitalizováni v nemocnici E-Da pro akutní dekompenzované srdeční selhání způsobené těžkou systolickou dysfunkcí levé komory v kombinaci s hemodynamicky významnou mitrální regurgitací. Těžká systolická dysfunkce a hemodynamicky významná mitrální regurgitace jsou definovány jako ejekční frakce levé komory menší než 35 % a objem mitrální regurgitace větší než 45 ml (více než střední stupeň). Všichni účastníci budou náhodně rozděleni do dvou skupin podle způsobu 1:1. Jedna skupina bude dostávat konvenční medikaci založenou na důkazech s titrací na maximální tolerovatelnou dávku a další skupina dostane nízkou dávku hydralazinu zpočátku s rychlou titrací nahoru, pokud nedojde k nežádoucímu účinku včetně hypotenze se zhoršením nízkého srdečního výdeje, kožní vyrážky a kloubů došlo k bolesti. Vzhledem k tomu, že poločas hydralazinu je přibližně 4-6 hodin a poločas 3-5 dosahuje ustálené koncentrace v krvi, bude titrace hydralazinu nahoru prováděna za 1-2 dny. Například počáteční dávka hydralazinu by byla 25 mg třikrát denně a dávka by byla 50 mg dvakrát denně, pokud by se neobjevil žádný nepříznivý účinek. Podle tohoto pravidla stačí jeden týden k dosažení vysoké dávky hydralazinu s denní dávkou 300-400 mg. Podle našich předchozích zkušeností s akutní kontrolou srdečního selhání většina pacientů tuto dávku dobře snášela s přijatelnou periferní perfuzí a krevním tlakem. Tento proces bude následovat nebo současně používat léky založené na důkazech včetně ACEI/ARB, beta-blokátoru a MRA. Kritéria vyloučení zahrnují jakoukoli anamnézu následujícího: 1) rakoviny nebo jiných významných komorbidních onemocnění s očekávanou délkou života méně než 3 roky, 2) jakékoli známky nepřiměřeného předběžného zatížení, jako je špatný kožní turgor, silný pocit žízně, známky krvácení z gastrointestinálního traktu nebo sepse, 3) nežádoucí účinky hydralazinu, 4) chirurgické intervence mitrální regurgitace budou provedeny v období sledování, které změní průběh přirozeného stavu, 5) jiné chlopenní stavy jiné než mitrální regurgitace se závažností vyšší nebo rovnou střední stupně, zejména mitrální stenóza a aortální regurgitace/stenóza, nebo 6) nedostatek písemného informovaného souhlasu. Známky nedostatečné periferní perfuze včetně úrovně vědomí z kopce, sníženého výdeje moči a prerenální azotemie budou rutinně hodnoceny. Jsou zaznamenány anamnézy hyperlipidémie, hypertenze, diabetu a kouření. Cílovými body pro současnou studii jsou hospitalizační mortalita, 3letá rehospitalizace SZ a 3letá mortalita ze všech příčin. Všichni účastníci dají písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a studie byla schválena institucionální revizní radou.

Měření hemodynamických změn po vysokých dávkách hydralazinu: Třicet pacientů v každé skupině bude uspořádáno pro přijetí na jednotku intenzivní péče pro těžkou kontrolu srdečního selhání a bude jim pravidelně po dobu 1 týdne podán invazivní hemodynamický monitor Swan-Ganzovým katetrem. Hydralazin bude titrován na maximální tolerovatelnou dávku ve skupině s hydralazinem v prvních 7 dnech a cílová dávka bude 300-400 mg denně. Echokardiografická měření včetně tepového objemu, ejekční frakce levé komory, velikosti levé síně, závažnosti mitrální regurgitace, objemu mitrální regurgitace, systolického tlaku v plicnici, tkáňových dopplerovských parametrů a plnícího tlaku levé komory odhadnutého pomocí indexu expanze levé síně, budou provedena v den 1 a den 7.

Udržování vysokých dávek hydralazinu: Po propuštění se vysoké dávky hydralazinu udržují s výjimkou jakýchkoli nežádoucích účinků a bude provedena titrace dalších léků založených na důkazech na maximální tolerovatelnou dávku. Dávka léků se upravuje podle klinických příznaků, zejména periferní perfuze, nejen jednoduše podle krevního tlaku. Pokud měl účastník nízký krevní tlak (například systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg), ale bez známek posturální hypotenze nebo nízkého srdečního výdeje (studené končetiny, snížený výdej moči, závratě), budou vyšetřovatelé pokračovat v titraci léků. Pokud jde o počáteční negativně inotropní účinek betablokátorů, bude titrován pomalu. I když jakékoli důvody vyvolávají posturální hypotenzi, zkoušející nejprve sníží dávku hydralazinu a pokusí se udržet běžnou dávku jiných léků založených na důkazech, jak je to jen možné. Pokud by účastníci uznali opakující se srdeční selhání nebo jiné nekardiovaskulární problémy, bude zachován běžný režim vysokých dávek hydralazinu, pokud nedojde k nízkému krevnímu tlaku v kombinaci s nízkým srdečním výdejem.

Monitorujte nežádoucí účinek vysokých dávek hydralazinu: Antinukleární protilátky, hematogram a CXR budou kontrolovány každých 6 měsíců. Pravidelně budou sledovány známky lupus-like syndromu, serozitida, bolesti kloubů, kožní vyrážka, jaterní biochemické a hematologické studie. U pacientů s onemocněním koronárních tepen a ischemickým srdečním selháním se vyšetřovatelé postarají o jakékoli známky zhoršení ischemie myokardu, pokud se objeví bolest na hrudi nebo se srdeční srdeční selhání zhorší.

Vysoké dávky kaptoprilu nahradí hydralazin, pokud existuje podezření na nežádoucí účinky vysokých dávek hydralazinu. Echokardiografická měření: Budou provedena základní echokardiografická měření včetně ejekční frakce levé komory, systolického tlaku v plicnici, velikosti levé síně a tkáňového dopplerovského zobrazení. U všech pacientů se provádí echokardiografie. Závažnost mitrální regurgitace bude kvantitativně hodnocena pomocí regurgitačního objemu. Pacienti se srdečním selháním jsou přijímáni s ejekční frakcí levé komory menší než 35 % a objemem mitrálního regurgitátu větším než 45 ml, pokud jsou ochotni se zúčastnit. Měření objemu levé síně byla vypočtena pomocí metody biplane area-length těsně před otevřením mitrální chlopně. U všech účastníků byly objemy levé síně indexovány podle plochy povrchu těla. Mitrální regurgitační objem se vypočítá následovně: regurgitační objem = (úderový objem mitrálního anulu) - (úderový objem výtokového traktu levé komory), kde tepové objemy mitrálního anulu a výtokového traktu levé komory byly získány vynásobením příčné- průřezová plocha příslušným integrálem času a rychlosti. Mitrální regurgitační objemy budou hodnoceny při zařazení do studie, při propuštění a alespoň jednou ročně během období sledování. Na základě našich předchozích studií bude v průběhu přijetí vyšetřována změna LVFP hodnocená indexem expanze levé síně.

Biochemické studie a měření biomarkerů: Vzorky krve budou odebrány během indexové hospitalizace a 3 měsíce po propuštění. Pravidelně budou prováděna měření natriuretického peptidu typu B, antinukleárních protilátek, renálních funkcí, jaterních funkcí a hematogramu.

Sledování: Medián sledování bude 3 roky a koncovými body bude hospitalizační mortalita, 3letá rehospitalizace SZ a 3letá mortalita ze všech příčin. Hospitalizace pro SS je definována jako pobyt v nemocnici v délce alespoň 1 noci za účelem léčby klinického syndromu s alespoň dvěma z následujících příznaků: paroxysmální noční dušnost, ortopnoe, zvýšený jugulární venózní tlak, plicní chrochtání, třetí srdeční ozva, zapnutá kardiomegalie rentgen hrudníku nebo plicní edém na rentgenovém snímku hrudníku. Tyto klinické příznaky a symptomy mohly představovat jasnou změnu od normálního klinického stavu pacienta a mohly být doprovázeny buď selháváním srdečního výdeje, jak je určeno periferní hypoperfuzí, nebo periferním nebo plicním edémem vyžadujícím léčbu intravenózními diuretiky, inotropy nebo vazodilatátory. Podpůrná dokumentace sníženého srdečního indexu, zvýšeného tlaku v zaklínění plicních kapilár, klesající saturace kyslíkem a hypoperfuze koncových orgánů, je-li k dispozici, je součástí rozhodnutí. Sledování zahrnuje kontroly zdravotních záznamů a rozhovory s pacienty. Zdravotní asistenti budou kontrolovat zdravotnickou dokumentaci 1x za 3 měsíce. Osvědčení o úmrtí je založeno na záznamech o úmrtí, úmrtních listech a nemocničních lékařských záznamech.

Statistická analýza: Pro všechny statistické analýzy bude použit software SPSS. Všechny spojité proměnné jsou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka. Hodnota p < 0,05 je považována za statisticky významnou. Srovnání klinických charakteristik se provádí analýzou chí-kvadrát pro kategorické proměnné. Budou hodnoceny akutní hemodynamické změny po vysoké dávce hydralazinu a bude provedeno srovnání Swan-Ganzových a echokardiografických dat před a po vysoké dávce hydralazinu. Jinak bude také provedeno srovnání hemodynamických změn mezi konvenční léčebnou skupinou a hydralazinem. Bude provedena Kaplan-Meierova křivka, aby se vyhodnotila kumulativní četnost bez příhod podle různých léčebných strategií. Bude provedena Coxova proporcionální regresní analýza poměru rizik po úpravě významných kovariát v jednorozměrných analýzách. Jinak bude provedena vícerozměrná analýza k identifikaci nezávislých prognostických ukazatelů hospitalizace, 3leté rehospitalizace HF a 3leté mortality ze všech příčin. Analýza ROC křivky se také provádí pro posouzení citlivosti a specifičnosti hraničních bodů kovariát pro predikci těchto událostí. Bude hodnocena frekvence nežádoucích účinků vysokých dávek hydralazinu, včetně pozitivních antinukleárních protilátek, lupus-like syndromu, serozitidy, artritidy, změny hematogramu a zhoršující se ischemie myokardu. Pokud se prokáže prognosticky příznivý efekt strategie vysokodávkovaného hydralazinu v kombinaci s konvenční medikací založenou na důkazech, bude analyzován prognostický dopad podle maximální tolerovatelné dávky hydralazinu. Navíc vysoká dávka hydralazinu omezí použití jiných léků založených na důkazech a předpokládá se, že ve srovnání s konvenční léčebnou skupinou bude titrace těchto léků ve skupině s vysokými dávkami hydralazinu obtížná. Účinek protiváhy mezi vysokými dávkami hydralazinu a relativně nízkými dávkami ACEI, ARB, betablokátoru a MRA bude hodnocen multivariační analýzou.