L'impatto prognostico dell'uso di idralazina ad alte dosi nell'insufficienza cardiaca sistolica grave con rigurgito mitralico emodinamicamente significativo

Sfondo:

Il team di ricercatori si è concentrato per molti anni sul trattamento dell'insufficienza cardiaca (HF) e ha cercato di sviluppare una guida non invasiva per il trattamento dell'HF. Inizialmente, i ricercatori si erano dedicati all'uso dell'ecocardiografia per simulare Swan-Ganz e hanno eseguito la convalida per Swan-Ganz non invasivo (echo Swan-Ganz). Sebbene questo metodo non abbia avuto successo nel valutare l'intero spettro dei dati di Swan-Ganz, le stime del volume sistolico e della pressione di riempimento del ventricolo sinistro (LVFP) erano affidabili e ben convalidate rispetto alle misurazioni invasive. Sulla base di questi due dati, i ricercatori hanno potuto controllare meglio i pazienti con insufficienza cardiaca grave e hanno condotto una clinica ambulatoriale speciale per l'insufficienza cardiaca. La guida del trattamento dello scompenso cardiaco mediante questo modello era in corso. A causa della mancanza di nitroprussiato a Taiwan per più di 8 anni, alcuni casi con insufficienza cardiaca terminale combinata con grave rigurgito mitralico o rigurgito aortico erano più complicati e problematici per la gestione poiché potrebbe presentarsi come una riduzione ancora maggiore del flusso in avanti con una gittata cardiaca più bassa e alto LVFP. L'alta dose di idralazina, un vasodilatatore diretto, è stata la soluzione del nostro team ed è stata utilizzata come sostituto del nitroprussiato. Secondo i risultati preliminari di studi precedenti, la rapida titolazione dell'idralazina alla massima dose tollerabile, poi combinata con farmaci basati sull'evidenza, è risultata molto efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica grave e rigurgito mitralico emodinamicamente significativo, specialmente nell'edema polmonare acuto con e condizioni instabili. Questo metodo è utile per ridurre il volume del rigurgito e promuovere il flusso in avanti dopo la riduzione del postcarico e il contrappeso tra l'aumento del flusso in avanti e l'effetto di riduzione della pressione del vasodilatatore porta una pressione sanguigna stabile senza ipotensione evidente o scarsa perfusione periferica. Pertanto, aumenta la possibilità di estubazione e riduce la mortalità in ospedale in quei casi. Inoltre, il rischio di sindrome simil-lupus, artrite e risultato positivo di ANA sono relativamente inferiori rispetto a quelli della popolazione orientale. Tuttavia, gli esatti benefici a breve e lungo termine dell'idralazina ad alte dosi nei taiwanesi con insufficienza cardiaca sistolica grave e significativo rigurgito mitralico non sono noti. Gli investigatori conducono questo studio per confermare la nostra precedente osservazione.

Introduzione L'insufficienza cardiaca, acuta o cronica, è una sindrome clinica causata da un'anomalia cardiaca strutturale e/o funzionale, che determina una ridotta gittata cardiaca e/o elevate pressioni intracardiache a riposo o durante lo stress. Ciò significa che due componenti principali associati ai sintomi dell'insufficienza cardiaca sono una gittata cardiaca inadeguata e un'elevata pressione di riempimento. Sebbene molte categorie di farmaci siano state approvate come interventi terapeutici per l'insufficienza cardiaca, inclusi i beta-bloccanti, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB), gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), l'ivabradina e l'entresto, la prognosi dell'insufficienza cardiaca rimane povero, anche peggio di quello della maggior parte dei tumori. È stato raccomandato l'aumento della titolazione dei farmaci basati sull'evidenza ai dosaggi massimi tollerabili, ma i diuretici dell'ansa rimangono il flusso principale del trattamento dell'insufficienza cardiaca nonostante la mancanza di prove di beneficio prognostico. Nella pratica quotidiana, i diuretici risolvono il distress respiratorio con riduzione del precarico e della LVFP, ma non sono rari l'iperdiuresi con ipotensione posturale, declino della funzione renale e peggioramento della bassa gittata cardiaca. L'insufficienza cardiaca scompensata con bassa pressione sanguigna è sempre difficile da gestire e la maggior parte dei farmaci basati sull'evidenza ha un effetto di abbassamento della pressione sanguigna all'inizio del trattamento. Molti medici non aumentano la titolazione di questi farmaci ai dosaggi massimi per paura di una maggiore riduzione della pressione sanguigna, che potenzialmente induce eventi avversi o complicanze. Pertanto, molti pazienti idonei non raggiungono il dosaggio suggerito secondo le linee guida, il che può influire negativamente sulla prognosi. Sottolinea un punto cieco del trattamento dello scompenso cardiaco che una pressione arteriosa relativamente bassa eviterebbe l'aumento della titolazione dei farmaci basati sull'evidenza nella pratica quotidiana della maggior parte dei cardiologi. Per quanto riguarda l'insufficienza sistolica grave con rigurgito mitralico emodinamicamente significativo (MR), è una situazione ancora più complicata perché il rigurgito porterà una gittata sistolica molto più bassa e un LVFP più alto, la cui pressione sanguigna diventa abbastanza bassa da consentire ai medici di sospendere qualsiasi farmaco con abbassamento della pressione sanguigna effetto, compresi i farmaci basati sull'evidenza. Il nitroprussiato con potenti effetti vasodilatatori e di breve durata (conversione rapida dopo l'interruzione dell'infusione) sono la soluzione a questa situazione critica. Sfortunatamente, questo farmaco non è stato disponibile per più di 8 anni a Taiwan.

Molti farmaci a breve attività con effetto vasodilatatore come il captopril e l'idralazina hanno il potenziale per essere un sostituto del nitroprussiato in questa situazione e sono adatti per una rapida titolazione perché la breve emivita porta a raggiungere presto una concentrazione ematica costante. Rispetto all'idralazina, il captopril riduce la mortalità dell'insufficienza cardiaca avanzata, principalmente la morte improvvisa, in linea con l'enalpril. Ma a Taiwan è disponibile solo la forma di captopril 25 mg per compressa e una quarta compressa tre volte al giorno è il regime iniziale comune.

Sebbene gli ACEI offrano un forte vantaggio prognostico nello scompenso cardiaco e un cambiamento emodinamico favorevole, non è così conveniente da usare nella coorte di studio. Per quanto riguarda l'idralazina, sono disponibili tre forme da 10, 25 e 50 mg. Lo studio sugli animali rivela che è efficace per il trattamento del rigurgito mitralico con riduzione della resistenza vascolare periferica e LVFP e aumento della gittata sistolica e della gittata cardiaca. L'effetto dell'idralazina è paragonabile al nitroprussiato con una riduzione simile della resistenza vascolare sistemica ma un aumento leggermente maggiore dell'indice cardiaco, con una minore caduta della pressione arteriosa media, della pressione arteriosa polmonare media e della pressione di incuneamento polmonare. L'idralazina combinata con il nitrato era stata documentata utile nell'insufficienza cardiaca cronica, specialmente nella popolazione africana o nera, secondo molte pubblicazioni. Sulla base dell'ipotesi che l'idralazina iniziale a basso dosaggio con rapido aumento fino alla massima dose tollerabile, seguita da o simultaneamente utilizzando altri farmaci basati sull'evidenza, in pazienti con insufficienza cardiaca acuta con bassa gittata cardiaca e bassa pressione arteriosa a causa di una grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra e un rigurgito mitralico emodinamicamente significativo porterebbero a risultati migliori rispetto al trattamento convenzionale, i ricercatori conducono questo studio per valutare il cambiamento prognostico a breve e lungo termine.

Metodi Popolazione dello studio: questo studio prospettico recluterà 400 pazienti di età pari o superiore a 18 anni e il ricovero all'ospedale E-Da per insufficienza cardiaca scompensata acuta dovuta a grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra combinata con rigurgito mitralico emodinamicamente significativo. La disfunzione sistolica grave e il rigurgito mitralico emodinamicamente significativo sono definiti rispettivamente come frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35% e volume di rigurgito mitralico superiore a 45 ml (grado più che moderato). Tutti i partecipanti saranno divisi casualmente in due gruppi secondo la moda 1 a 1. Un gruppo riceverà farmaci convenzionali basati sull'evidenza con titolazione fino alla dose massima tollerabile e un altro gruppo riceverà inizialmente idralazina a basso dosaggio con rapida titolazione, se nessun effetto avverso include ipotensione con peggioramento del segno di bassa gittata cardiaca, rash cutaneo e articolazione si è verificato il dolore. Poiché l'emivita dell'idralazina è di circa 4-6 ore e 3-5 emivita raggiunge la concentrazione ematica costante, la titolazione dell'idralazina verrà effettuata ogni 1-2 giorni. Ad esempio, la dose iniziale di idralazina sarebbe di 25 mg tid e la dose sarebbe di 50 mg bid il giorno successivo se non si verificassero effetti avversi. Seguendo questa regola, una settimana è sufficiente per raggiungere l'idralazina ad alto dosaggio con una dose giornaliera di 300-400 mg. Secondo la nostra precedente esperienza di controllo dell'insufficienza cardiaca acuta, la maggior parte dei pazienti potrebbe tollerare bene questa dose con una perfusione periferica e una pressione arteriosa accettabili. Questo processo seguirà o utilizzerà contemporaneamente farmaci basati sull'evidenza tra cui ACEI/ARB, beta-bloccanti e MRA. I criteri di esclusione includono qualsiasi anamnesi di quanto segue: 1) cancro o altre malattie co-morbose significative con una durata di vita prevista inferiore a 3 anni, 2) qualsiasi segno di precarico inadeguato come scarso turgore cutaneo, grave sensazione di sete, evidenza di sanguinamento del tratto gastrointestinale o sepsi, 3) effetti avversi dell'idralazina, 4) nel periodo di follow-up verranno eseguiti interventi chirurgici di rigurgito mitralico che modificano il decorso della condizione nativa, 5) altre condizioni valvolari diverse dal rigurgito mitralico con gravità superiore o uguale a moderata grado, in particolare stenosi mitralica e rigurgito/stenosi aortica, o 6) mancanza di consenso informato scritto. Saranno valutati di routine i segni di una perfusione periferica inadeguata, inclusi il livello di coscienza in discesa, la diminuzione della produzione di urina e l'azotemia prerenale. Vengono registrate storie di iperlipidemia, ipertensione, diabete e fumo. Gli endpoint per il presente studio sono la mortalità intraospedaliera, la riospedalizzazione per scompenso cardiaco a 3 anni e la mortalità per tutte le cause a 3 anni. Tutti i partecipanti daranno il consenso informato scritto a partecipare allo studio e lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale.

Misurazione del cambiamento emodinamico dopo idralazina ad alte dosi: trenta pazienti in ciascun gruppo saranno predisposti per l'ammissione all'unità di terapia intensiva per il controllo dell'insufficienza cardiaca grave e riceveranno regolarmente monitoraggio emodinamico invasivo mediante catetere di Swan-Ganz per 1 settimana. L'idralazina sarà titolata alla dose massima tollerabile nel gruppo idralazina nei primi 7 giorni e la dose target sarà di 300-400 mg al giorno. Le misurazioni ecocardiografiche tra cui volume sistolico, frazione di eiezione ventricolare sinistra, dimensione atriale sinistra, gravità del rigurgito mitralico, volume del rigurgito mitralico, pressione sistolica dell'arteria polmonare, parametri Doppler tissutale e pressione di riempimento del ventricolo sinistro stimata dall'indice di espansione atriale sinistro, verranno eseguite al giorno 1 e giorno 7.

Mantenimento dell'idralazina ad alto dosaggio: dopo la dimissione, l'idralazina ad alto dosaggio viene mantenuto ad eccezione di qualsiasi effetto avverso e verrà eseguita la titolazione di altri farmaci basati sull'evidenza alla dose massima tollerabile. La dose dei farmaci è regolata dai segni clinici, in particolare dalla perfusione periferica, non solo semplicemente dalla pressione sanguigna. Se il partecipante presentava una bassa pressione sanguigna (ad esempio, pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg) ma nessun segno di ipotensione posturale o bassa gittata cardiaca (arti freddi, diminuzione della produzione di urina, vertigini), gli investigatori continueranno la titolazione dei farmaci. Per quanto riguarda l'iniziale effetto inotropo negativo dei beta-bloccanti, sarà titolato lentamente. Sebbene qualsiasi motivo induca ipotensione posturale, lo sperimentatore ridurrà prima la dose di idralazina e cercherà di mantenere il più possibile la dose ordinaria di altri farmaci basati sull'evidenza. Se i partecipanti ammettessero per insufficienza cardiaca ricorrente o altri problemi non cardiovascolari, verrà mantenuto il regime ordinario di idralazina ad alte dosi a meno che non si verifichi una bassa pressione sanguigna combinata con una bassa gittata cardiaca.

Monitorare gli effetti avversi dell'idralazina ad alte dosi: verranno controllati anticorpi antinucleari, ematogramma e CXR ogni 6 mesi. Segni di sindrome simil-lupus, sierosite, dolori articolari, eruzioni cutanee, esami biochimici ed ematologici del fegato saranno monitorati regolarmente. Per i pazienti con malattia coronarica e insufficienza cardiaca ischemica, gli investigatori si prenderanno cura di qualsiasi segno di peggioramento dell'ischemia miocardica se si verifica dolore toracico o l'insufficienza cardiaca peggiora.

Il captopril ad alte dosi sostituirà l'idralazina se si sospettano effetti avversi dell'idralazina ad alte dosi. Misurazioni ecocardiografiche: verranno eseguite misurazioni ecocardiografiche di base tra cui frazione di eiezione ventricolare sinistra, pressione sistolica dell'arteria polmonare, dimensione atriale sinistra e imaging Doppler tissutale. L'ecocardiografia viene eseguita in tutti i pazienti. La gravità del rigurgito mitralico sarà valutata quantitativamente in base al volume del rigurgito. I pazienti con insufficienza cardiaca sono ammessi con frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35% e volume di rigurgito mitralico superiore a 45 ml saranno arruolati se sono disposti a partecipare. Le misurazioni del volume atriale sinistro sono state calcolate utilizzando il metodo della lunghezza dell'area biplanare immediatamente prima dell'apertura della valvola mitrale. In tutti i partecipanti, i volumi atriali sinistri sono stati indicizzati alla superficie corporea. Il volume del rigurgito mitralico è calcolato come segue: volume del rigurgito = (volume sistolico dell'annulus mitralico) - (volume sistolico del tratto di efflusso ventricolare sinistro), dove i volumi sistolici dell'anulus mitralico e del tratto di efflusso ventricolare sinistro sono stati ottenuti moltiplicando il cross- area della sezione dal rispettivo integrale tempo-velocità. I volumi di rigurgito mitralico saranno valutati all'arruolamento, alla dimissione e almeno una volta all'anno durante il periodo di follow-up. Sulla base dei nostri studi precedenti, il cambiamento di LVFP valutato dall'indice di espansione atriale sinistro sarà esaminato durante il corso del ricovero.

Studi biochimici e misurazioni di biomarcatori: I campioni di sangue saranno ottenuti durante il ricovero indice e ogni 3 mesi dopo la dimissione. Le misurazioni del peptide natriuretico di tipo B, degli anticorpi antinucleari, della funzionalità renale, della funzionalità epatica e dell'ematogramma verranno eseguite regolarmente.

Follow-up: il follow-up mediano sarà di 3 anni e gli endpoint saranno la mortalità intraospedaliera, la riospedalizzazione per scompenso cardiaco a 3 anni e la mortalità per tutte le cause a 3 anni. Il ricovero per scompenso cardiaco è definito come una degenza ospedaliera di almeno 1 notte per il trattamento di una sindrome clinica che presenti almeno due dei seguenti sintomi: dispnea parossistica notturna, ortopnea, pressione venosa giugulare elevata, rantoli polmonari, terzo tono cardiaco, cardiomegalia su radiografia del torace o edema polmonare alla radiografia del torace. Questi segni e sintomi clinici potrebbero aver rappresentato un chiaro cambiamento rispetto al normale stato clinico del paziente e potrebbero essere stati accompagnati da insufficienza della gittata cardiaca, come determinato dall'ipoperfusione periferica, o da edema periferico o polmonare che richiede un trattamento con diuretici per via endovenosa, inotropi o vasodilatatori. La documentazione di supporto di un indice cardiaco ridotto, un aumento della pressione di incuneamento capillare polmonare, una diminuzione della saturazione di ossigeno e ipoperfusione degli organi terminali, se disponibile, è inclusa nella valutazione. Il follow-up include revisioni delle cartelle cliniche e interviste ai pazienti. Gli assistenti medici controlleranno le cartelle cliniche una volta ogni 3 mesi. La certificazione di morte si basa su atti di morte, certificati di morte e cartelle cliniche ospedaliere.

Analisi statistica: Il software SPSS verrà utilizzato per tutte le analisi statistiche. Tutte le variabili continue sono presentate come media ± deviazione standard. Un valore p <0,05 è considerato statisticamente significativo. I confronti delle caratteristiche cliniche vengono eseguiti mediante analisi chi-quadrato per variabili categoriche. Saranno valutati i cambiamenti emodinamici acuti dopo l'idralazina ad alte dosi e saranno eseguiti confronti di Swan-Ganz e dati ecocardiografici prima e dopo l'idralazina ad alte dosi. In caso contrario, verranno effettuati anche confronti dei cambiamenti emodinamici tra il gruppo di trattamento convenzionale e l'idralazina. Verrà eseguita la curva di Kaplan-Meier per valutare il tasso cumulativo senza eventi in base a diverse strategie di trattamento. Verrà eseguita l'analisi di regressione proporzionale di Cox dell'hazard ratio dopo aver aggiustato le covariate significative nelle analisi univariate. In caso contrario, verrà eseguita un'analisi multivariata per identificare gli indicatori prognostici indipendenti di riospedalizzazione per scompenso cardiaco a 3 anni e mortalità per tutte le cause a 3 anni. Viene eseguita anche l'analisi della curva ROC per valutare la sensibilità e la specificità dei punti limite delle covariate per la previsione di tali eventi. Verrà valutata la frequenza degli effetti avversi dell'idralazina ad alte dosi, inclusi anticorpi antinucleari positivi, sindrome simil-lupus, sierosite, artrite, alterazione dell'ematogramma e peggioramento dell'ischemia miocardica. Se la strategia dell'idralazina ad alte dosi combinata con i farmaci convenzionali basati sull'evidenza ha dimostrato di avere un effetto prognosticamente benefico, verrà analizzato l'impatto prognostico in base alla dose massima tollerabile di idralazina. Inoltre, un'alta dose di idralazina comprimerà l'uso di altri farmaci basati sull'evidenza e si presume che, rispetto al gruppo di trattamento convenzionale, la titolazione di questi farmaci diventi difficile nel gruppo di idralazina ad alte dosi. L'effetto del controbilanciamento tra idralazina ad alte dosi e dosi relativamente basse di ACEI, ARB, beta-bloccanti e MRA sarà valutato mediante analisi multivariata.