Прогностическое значение применения высоких доз гидралазина при тяжелой систолической сердечной недостаточности с гемодинамически значимой митральной регургитацией

Фон:

Группа исследователей много лет занималась лечением сердечной недостаточности (СН) и пыталась разработать неинвазивное руководство по лечению СН. Первоначально исследователи решили использовать эхокардиографию для имитации Swan-Ganz и провели валидацию для неинвазивной Swan-Ganz (эхо Swan-Ganz). Хотя этот метод не был успешным в оценке всего спектра данных Swan-Ganz, оценки ударного объема и давления наполнения левого желудочка (LVFP) были надежными и хорошо подтвержденными по сравнению с инвазивными измерениями. Основываясь на этих двух данных, исследователи смогли лучше контролировать пациентов с тяжелой СН и организовали специальную амбулаторную клинику СН. Руководство лечением СН по этой модели продолжалось. Из-за отсутствия нитропруссида на Тайване в течение более 8 лет некоторые случаи терминальной СН в сочетании с тяжелой митральной или аортальной недостаточностью были более сложными и трудными для лечения, поскольку это могло проявляться еще большим снижением прямого потока с более низким сердечным выбросом и высокий ФЛЖ. Высокие дозы гидралазина, сосудорасширяющего средства прямого действия, были решением нашей команды и использовались для замены нитропруссида. Согласно предварительным результатам предыдущих исследований, быстрое повышение дозы гидралазина до максимально переносимой дозы, а затем в сочетании с доказательной терапией оказалось очень эффективным у пациентов с тяжелой систолической СН и гемодинамически значимой митральной недостаточностью, особенно при остром отеке легких с критической и нестабильных условиях. Этот метод полезен для уменьшения объема регургитации и стимулирования прямого потока после уменьшения постнагрузки, а противовес между усилением прямого потока и эффектом сосудорасширяющего средства, снижающим давление, обеспечивает стабильное кровяное давление без явной гипотензии или плохой периферической перфузии. Следовательно, это увеличивает возможность экстубации и снижает госпитальную смертность в этих случаях. Кроме того, риск волчаночноподобного синдрома, артрита и положительного результата ANA относительно ниже, чем у населения Востока. Однако точные краткосрочные и долгосрочные преимущества высоких доз гидралазина у тайваньцев с тяжелой систолической СН и выраженной митральной регургитацией неизвестны. Исследователи проводят это исследование, чтобы подтвердить наше предыдущее наблюдение.

Введение Сердечная недостаточность, острая или хроническая, представляет собой клинический синдром, вызванный структурной и/или функциональной сердечной аномалией, приводящей к снижению сердечного выброса и/или повышению внутрисердечного давления в покое или при стрессе. Это означает, что двумя основными компонентами, связанными с симптомами СН, являются неадекватный сердечный выброс и высокое давление наполнения. Несмотря на то, что многие категории лекарственных средств были одобрены в качестве терапевтических вмешательств при СН, включая бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина (БРА), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМРА), ивабрадин и энтресто, прогноз при СН остается бедным, даже хуже, чем у большинства видов рака. Было рекомендовано повышать дозировку препаратов, основанных на доказательствах, до максимально переносимых доз, но петлевые диуретики остаются основным направлением лечения СН, несмотря на отсутствие доказательств их прогностической пользы. В повседневной практике диуретики устраняют респираторный дистресс за счет снижения преднагрузки и ФЛЖ, но нередки случаи избыточного диуреза с постуральной гипотензией, снижением функции почек и усугублением низкого сердечного выброса. Декомпенсированную СН с низким артериальным давлением всегда трудно лечить, и большинство препаратов, основанных на доказательствах, оказывают антигипертензивное действие в начале лечения. Многие врачи не повышают дозировку этих препаратов до максимальных доз, опасаясь дальнейшего снижения артериального давления, что потенциально может вызвать побочные эффекты или осложнения. Таким образом, многие подходящие пациенты не достигают рекомендованной дозы в соответствии с рекомендациями, что может неблагоприятно повлиять на прогноз. Это указывает на слепое пятно лечения СН, заключающееся в том, что относительно низкое артериальное давление позволяет избежать повышения дозы доказательных препаратов в повседневной практике большинства кардиологов. Что касается тяжелой систолической СН с гемодинамически значимой митральной регургитацией (МР), то это еще более сложная ситуация, поскольку регургитация приводит к гораздо меньшему ударному объему и более высокому LVFP, при котором артериальное давление становится достаточно низким, чтобы позволить врачам отменить любые препараты, снижающие артериальное давление. эффект, в том числе доказательных препаратов. Нитропруссид с мощным сосудорасширяющим и кратковременным (быстрая конверсия после прекращения инфузии) действием является решением этой критической ситуации. К сожалению, этот препарат был недоступен на Тайване более 8 лет.

Многие короткодействующие препараты с сосудорасширяющим эффектом, такие как каптоприл и гидралазин, потенциально могут заменить нитропруссид в этой ситуации и подходят для быстрого повышения титрации, поскольку короткий период полувыведения позволяет быстро достичь постоянной концентрации в крови. По сравнению с гидралазином каптоприл снижает смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности, в основном внезапную смерть, как и эналприл. Но на Тайване доступна только форма каптоприла 25 мг в таблетке, а одна четвертая таблетка три раза в день является обычной начальной схемой.

Хотя иАПФ обладают сильным прогностическим преимуществом при СН и благоприятными гемодинамическими изменениями, их не так удобно использовать в исследуемой когорте. Что касается гидралазина, доступны три формы, включая 10, 25 и 50 мг. Исследования на животных показывают, что он эффективен для лечения митральной регургитации со снижением периферического сосудистого сопротивления и LVFP, а также увеличением ударного объема и сердечного выброса. Эффект гидралазина сравним с нитропруссидом с аналогичным снижением системного сосудистого сопротивления, но несколько большим увеличением сердечного индекса, с меньшим падением среднего артериального давления, среднего артериального давления в легочной артерии и давления заклинивания в легочной артерии. Согласно многим публикациям, гидралазин в сочетании с нитратом был полезен при хронической сердечной недостаточности, особенно у африканцев или чернокожих. На основании гипотезы о том, что начальная низкая доза гидралазин с быстрым повышением дозы до максимально переносимой дозы с последующим или одновременным применением других препаратов, основанных на доказательствах, у пациентов с острой СН с низким сердечным выбросом и низким артериальным давлением из-за тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка и гемодинамически значимая митральная регургитация могли бы привести к лучшим результатам по сравнению с традиционным лечением, исследователи проводят это исследование для оценки краткосрочных и долгосрочных прогностических изменений.

Методы Исследуемая популяция: В этом проспективном исследовании примут участие 400 пациентов в возрасте 18 лет и старше, госпитализированных в больницу E-Da по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности из-за тяжелой систолической дисфункции левого желудочка в сочетании с гемодинамически значимой митральной регургитацией. Тяжелая систолическая дисфункция и гемодинамически значимая митральная регургитация определяются как фракция выброса левого желудочка менее 35% и объем митральной регургитации более 45 мл (более средней степени) соответственно. Все участники будут случайным образом разделены на две группы по моде 1 на 1. Одна группа будет получать обычные препараты, основанные на доказательствах, с повышением дозы до максимально переносимой, а другая группа будет получать гидралазин в низких дозах первоначально с быстрым повышением дозы, если нет побочных эффектов, включая гипотензию с ухудшением признаков низкого сердечного выброса, кожную сыпь и суставную сыпь. возникла боль. Поскольку период полувыведения гидралазина составляет около 4-6 часов, а период полувыведения составляет 3-5 часов для достижения постоянной концентрации в крови, повышение титрования гидралазина будет проводиться в течение 1-2 дней. Например, начальная доза гидралазина будет составлять 25 мг три раза в день, а доза будет составлять 50 мг два раза в день на следующий день, если не возникнет побочных эффектов. Следуя этому правилу, достаточно одной недели для достижения высокой дозы гидралазин при суточной дозе 300-400 мг. Согласно нашему предыдущему опыту лечения острого приступа СН, большинство пациентов могли хорошо переносить эту дозу с приемлемыми показателями периферической перфузии и артериального давления. За этим процессом будут следовать или одновременно использовать лекарства, основанные на доказательствах, включая ACEI/ARB, бета-блокаторы и MRA. Критерии исключения включают: 1) рак или другие серьезные сопутствующие заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 лет, 2) любые признаки неадекватной преднагрузки, такие как плохой тургор кожи, сильное чувство жажды, признаки кровотечения из желудочно-кишечного тракта. или сепсис, 3) побочные эффекты гидралазина, 4) хирургические вмешательства по поводу митральной недостаточности будут выполнены в последующем периоде, что изменит течение нативного состояния, 5) другие клапанные состояния, отличные от митральной недостаточности, с тяжестью выше или равной средней степень, особенно митральный стеноз и аортальная регургитация/стеноз, или 6) отсутствие письменного информированного согласия. Признаки неадекватной периферической перфузии, включая снижение уровня сознания, снижение диуреза и преренальную азотемию, будут оцениваться в плановом порядке. В анамнезе регистрируют гиперлипидемию, артериальную гипертензию, диабет и курение. Конечными точками настоящего исследования являются госпитальная смертность, 3-летняя повторная госпитализация по поводу СН и 3-летняя смертность от всех причин. Все участники дадут письменное информированное согласие на участие в исследовании, и исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом.

Измерение гемодинамических изменений после введения высоких доз гидралазина: 30 пациентов в каждой группе будут госпитализированы в отделение интенсивной терапии для лечения тяжелой СН, и они будут регулярно получать инвазивный гемодинамический мониторинг с помощью катетера Свана-Ганца в течение 1 недели. Гидралазин будет повышаться до максимально переносимой дозы в группе гидралазин в первые 7 дней, и целевая доза будет составлять 300-400 мг в день. Эхокардиографические измерения, включая ударный объем, фракцию выброса левого желудочка, размер левого предсердия, тяжесть митральной регургитации, объем митральной регургитации, систолическое давление в легочной артерии, тканевые допплеровские параметры и давление наполнения левого желудочка, оцениваемое по индексу расширения левого предсердия, будут выполнены в день 1. и день 7.

Поддерживающая терапия высокими дозами гидралазин: После выписки высокие дозы гидралазин сохраняются, за исключением каких-либо побочных эффектов, и будет проводиться титрование других научно обоснованных препаратов до максимально переносимой дозы. Дозу лекарств корректируют по клиническим признакам, особенно по периферической перфузии, а не только по артериальному давлению. Если у участника было низкое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.), но не было признаков постуральной гипотензии или низкого сердечного выброса (холодные конечности, снижение диуреза, головокружение), исследователи продолжат титрование лекарств. Что касается начального отрицательного инотропного эффекта бета-блокаторов, то его титрование будет происходить медленно. В то время как любые причины вызывают постуральную гипотензию, исследователь сначала уменьшит дозу гидралазина и постарается сохранить обычную дозу других лекарств, основанных на доказательствах, насколько это возможно. Если участники допускают рецидивирующую сердечную недостаточность или другие проблемы, не связанные с сердечно-сосудистой системой, будет поддерживаться обычный режим высоких доз гидралазина, если только не возникнет низкое кровяное давление в сочетании с низким сердечным выбросом.

Мониторинг побочных эффектов высоких доз гидралазин: Антинуклеарные антитела, гематограмма и CXR будут проверяться каждые 6 месяцев. Признаки волчаночноподобного синдрома, серозит, боли в суставах, кожная сыпь, биохимические и гематологические исследования печени будут контролироваться регулярно. У пациентов с ишемической болезнью сердца и ишемической СН исследователи будут обращать внимание на любые признаки ухудшения ишемии миокарда, если возникает боль в груди или ухудшается СН.

Высокие дозы каптоприла заменят гидралазин, если есть подозрения на какие-либо побочные эффекты высоких доз гидралазин. Эхокардиографические измерения: будут выполнены основные эхокардиографические измерения, включая фракцию выброса левого желудочка, систолическое давление в легочной артерии, размер левого предсердия и тканевую допплеровскую визуализацию. Эхокардиографию проводят всем больным. Тяжесть митральной регургитации будет оцениваться количественно по объему регургитации. Пациенты с сердечной недостаточностью принимаются с фракцией выброса левого желудочка менее 35% и объемом митральной регургитации более 45 мл, если они желают участвовать. Измерения объема левого предсердия рассчитывали с использованием биплоскостного метода «площадь-длина» непосредственно перед открытием митрального клапана. У всех участников объемы левого предсердия индексировались к площади поверхности тела. Объем митральной регургитации рассчитывается следующим образом: объем регургитации = (ударный объем митрального кольца) - (ударный объем выходного тракта левого желудочка), где ударные объемы митрального кольца и выходного тракта левого желудочка были получены путем умножения перекрестных площади сечения соответствующим интегралом времени-скорости. Объемы митральной регургитации будут оцениваться при поступлении в исследование, при выписке и не реже одного раза в год в течение периода наблюдения. Основываясь на наших предыдущих исследованиях, изменение LVFP, оцененное индексом расширения левого предсердия, будет изучено в течение курса госпитализации.

Биохимические исследования и измерение биомаркеров: Образцы крови будут получены во время госпитализации и через 3 месяца после выписки. Измерения натрийуретического пептида типа B, антиядерных антител, функции почек, функции печени и гематограммы будут проводиться регулярно.

Последующее наблюдение: средний период наблюдения составит 3 года, а конечными точками будут госпитальная смертность, 3-летняя повторная госпитализация по поводу СН и 3-летняя смертность от всех причин. Госпитализация по поводу СН определяется как пребывание в стационаре не менее 1 ночи для лечения клинического синдрома с наличием не менее двух из следующих симптомов: пароксизмальная ночная одышка, ортопноэ, повышение давления в яремных венах, легочные хрипы, третий тон сердца, кардиомегалия на рентгенография грудной клетки или отек легких на рентгенографии грудной клетки. Эти клинические признаки и симптомы могли представлять собой явное отклонение от нормального клинического состояния пациента и могли сопровождаться либо недостаточным сердечным выбросом, определяемым периферической гипоперфузией, либо периферическим отеком или отеком легких, требующим лечения внутривенными диуретиками, инотропами или сосудорасширяющие средства. Подтверждающие документы о снижении сердечного индекса, повышенном давлении заклинивания легочных капилляров, снижении насыщения кислородом и гипоперфузии органов-мишеней, если таковые имеются, включаются в судебное решение. Последующее наблюдение включает обзоры медицинских карт и интервью с пациентами. Медицинские помощники будут проверять медицинские записи один раз в 3 месяца. Удостоверение смерти основывается на записях о смерти, свидетельствах о смерти и больничных медицинских записях.

Статистический анализ: Программное обеспечение SPSS будет использоваться для всех статистических анализов. Все непрерывные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Значение p <0,05 считается статистически значимым. Сравнение клинических характеристик проводят с помощью анализа хи-квадрат для категориальных переменных. Будут оценены острые гемодинамические изменения после введения высоких доз гидралазина и проведено сравнение данных Swan-Ganz и эхокардиографических данных до и после введения высоких доз гидралазина. В противном случае также будет проведено сравнение гемодинамических изменений между группой, получавшей традиционное лечение, и группой, получавшей гидралазин. Кривая Каплана-Мейера будет построена для оценки кумулятивной частоты бессобытий в соответствии с различными стратегиями лечения. Будет проведен пропорциональный регрессионный анализ Кокса отношения рисков после корректировки значимых ковариат в одномерном анализе. В противном случае будет проведен многомерный анализ для определения независимых прогностических показателей госпитализации, 3-летней повторной госпитализации по поводу СН и 3-летней смертности от всех причин. Анализ кривой ROC также выполняется для оценки чувствительности и специфичности точек отсечки ковариат для прогнозирования этих событий. Будет оцениваться частота побочных эффектов высоких доз гидралазина, включая положительные антинуклеарные антитела, волчаночноподобный синдром, серозит, артрит, изменение гематограммы и ухудшение ишемии миокарда. Если будет доказано, что стратегия назначения высоких доз гидралазина в сочетании с традиционными доказательными препаратами имеет прогностически благоприятный эффект, будет проанализировано прогностическое влияние в соответствии с максимально переносимой дозой гидралазина. Кроме того, высокая доза гидралазин будет ограничивать использование других лекарств, основанных на доказательствах, и предполагается, что, по сравнению с группой обычного лечения, повышение титрации этих лекарств становится затруднительным в группе с высокими дозами гидралазин. Эффект противовеса между высокими дозами гидралазина и относительно низкими дозами ACEI, ARB, бета-блокатора и MRA будет оцениваться с помощью многофакторного анализа.