Den prognostiske effekten av å bruke høydose hydralazin ved alvorlig systolisk hjertesvikt med hemodynamisk signifikant mitraloppstøt

Bakgrunn:

Etterforskerteamet hadde fokusert på behandling av hjertesvikt (HF) i mange år og prøvde å utvikle en ikke-invasiv veiledning for HF-behandling. I utgangspunktet hadde etterforskerne dedikert til å bruke ekkokardiografi for å simulere Swan-Ganz og utførte validering for ikke-invasiv Swan-Ganz (echo Swan-Ganz). Selv om denne metoden ikke var vellykket i å vurdere hele spekteret av Swan-Ganz-data, var estimatene av slagvolum og venstre ventrikkelfyllingstrykk (LVFP) pålitelige og godt validerte ved å sammenligne med invasive målinger. Basert på disse to dataene kunne etterforskerne kontrollere alvorlige HF-pasienter bedre og gjennomførte en HF-spesiell poliklinikk. Veiledning av HF-behandling etter denne modellen pågikk. På grunn av mangel på nitroprussid i Taiwan i mer enn 8 år, var noen tilfeller med terminal HF kombinert med alvorlig mitralregurgitasjon eller aorta-regurgitasjon mer kompliserte og urolige for behandling siden det kan presentere seg som enda mer reduksjon av foroverflyt med lavere hjertevolum og høy LVFP. Høydose hydralazin, en direkte vasodilator, var løsningen til teamet vårt, og det ble brukt til å erstatte nitroprussid. I følge de foreløpige resultatene fra tidligere studier var rask opptitrering av hydralazin til maksimal tolerabel dose, deretter kombinert med evidensbaserte medisiner, svært effektiv hos pasienter med alvorlig systolisk HF og hemodynamisk signifikant mitralregurgitasjon, spesielt ved akutt lungeødem med kritisk og ustabile forhold. Denne metoden er nyttig for å redusere regurgitasjonsvolum og fremme foroverflyt etter etterbelastningsreduksjon, og motvekten mellom økende foroverflyt og trykkreduserende effekt av vasodilator gir stabilt blodtrykk uten åpenbar hypotensjon eller dårlig perifer perfusjon. Derfor øker det muligheten for ekstubasjon og reduserer dødeligheten på sykehus i de tilfellene. I tillegg er risikoen for lupuslignende syndrom, leddgikt og positive resultater av ANA relativt lavere enn i øst-befolkningen. Imidlertid er de eksakte kortsiktige og langsiktige fordelene med høydose hydralazin hos taiwanesere med alvorlig systolisk HF og betydelig mitral oppstøt ukjent. Etterforskerne gjennomfører denne studien for å bekrefte vår tidligere observasjon.

Innledning Hjertesvikt, enten akutt eller kronisk, er et klinisk syndrom forårsaket av en strukturell og/eller funksjonell hjerteabnormitet, som resulterer i redusert hjertevolum og/eller forhøyet intrakardielt trykk i hvile eller under stress. Dette betyr at to hovedkomponenter assosiert med HF-symptomer er utilstrekkelig hjertevolum og høyt fyllingstrykk. Selv om mange kategorier av medisiner har blitt godkjent som terapeutiske intervensjoner for HF, inkludert betablokkere, angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI), angiotensinreseptorantagonister (ARB), mineralokortikoidreseptorantagonister (MRA), ivabradin og entresto, prognosen for HF forblir dårlig, enda verre enn for de fleste kreftformer. Opptitrering av evidensbaserte medisiner til maksimal tolererbare doser har blitt anbefalt, men loop-diuretika forblir hovedstrømmen av HF-behandling til tross for mangel på bevis på prognostisk fordel. I daglig praksis løser diuretika pustebesvær med reduksjon av preload og LVFP, men overdiurese med postural hypotensjon, nedsatt nyrefunksjon og forverring av lavt hjertevolum er ikke uvanlig. Dekompensert HF med lavt blodtrykk er alltid vanskelig å håndtere, og de fleste evidensbaserte medisiner har blodtrykkssenkende effekt ved behandlingsstart. Mange leger opptitrerer ikke disse medisinene til maksimale doser av frykt for mer reduksjon av blodtrykket, noe som potensielt induserer uønskede hendelser eller komplikasjoner. Derfor når mange kvalifiserte pasienter ikke anbefalt dosering i henhold til retningslinjer, noe som kan påvirke prognosen negativt. Den påpeker en blind flekk ved HF-behandling at relativt lavt blodtrykk ville unngå opptitrering av evidensbaserte medisiner i daglig praksis hos flertallet av kardiologer. Når det gjelder alvorlig systolisk HF med hemodynamisk signifikant mitralregurgitasjon (MR), er det en enda mer komplisert situasjon fordi regurgitasjon vil gi mye lavere slagvolum og høyere LVFP, hvilket blodtrykk blir lavt nok til å la leger trekke tilbake eventuelle medisiner med blodtrykkssenkende effekt, inkludert evidensbaserte medisiner. Nitroprusside med kraftige vasodilaterende og kortaktive (rask konvertering etter stoppet infusjon) effekter er løsningen på denne kritiske situasjonen. Dessverre var denne medisinen utilgjengelig i mer enn 8 år i Taiwan.

Mange kortaktive medikamenter med vasodilatoreffekt som kaptopril og hydralazin har potensial til å være en erstatning for nitroprussid i denne situasjonen og er egnet for rask opptitrering fordi kort halveringstid fører til å oppnå jevn blodkonsentrasjon snart. Sammenlignet med hydralazin, reduserer kaptopril dødeligheten av avansert HF, hovedsakelig plutselig død, på linje med enalpril. Men bare formen av kaptopril 25 mg per tablett er tilgjengelig i Taiwan og en fjerde tablett tre ganger per dag er den vanlige innledende kuren.

Selv om ACEI gir sterk prognostisk fordel ved HF og gunstig hemodynamisk endring, er den ikke så praktisk å bruke i studiekohorten. Når det gjelder hydralazin, er tre former inkludert 10, 25 og 50 mg tilgjengelige. Dyrestudier viser at det er effektivt for behandling av mitralregurgitasjon med reduksjon av perifer vaskulær motstand og LVFP, og økning av slagvolum og hjertevolum. Effekten av hydralazin er sammenlignbar med nitroprussid med en tilsvarende reduksjon i systemisk vaskulær motstand, men en litt større økning i hjerteindeks, med et mindre fall i gjennomsnittlig arterielt trykk, gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk og pulmonalt kiletrykk. Hydralazin kombinert med nitrat hadde blitt dokumentert nyttig ved kronisk hjertesvikt, spesielt i afrikansk eller svart befolkning, ifølge mange publikasjoner. Basert på hypotesen om at initial lavdose hydralazin med rask opptitrering til maksimal tolerabel dose, etter eller samtidig bruk av andre evidensbaserte medikamenter, hos akutte HF-pasienter med lavt hjerteutfall og lavt blodtrykkspasienter pga. alvorlig venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon og hemodynamisk signifikant mitral regurgitasjon, ville gi bedre resultat sammenlignet med konvensjonell behandling, gjennomfører etterforskerne denne studien for å vurdere kortsiktig og langsiktig prognostisk endring.

Metoder Studiepopulasjon: Denne prospektive studien vil rekruttere 400 pasienter i alderen 18 år eller eldre, og sykehusinnleggelse til E-Da Hospital for akutt dekompensert hjertesvikt på grunn av alvorlig venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon kombinert med hemodynamisk signifikant mitral oppstøt. Alvorlig systolisk dysfunksjon og hemodynamisk signifikant mitralregurgitasjon er definert som henholdsvis venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mindre enn 35 % og mitral regurgitant volum mer enn 45 ml (mer enn moderat grad). Alle deltakere vil bli tilfeldig delt inn i to grupper etter 1 til 1 mote. En gruppe vil motta konvensjonell evidensbasert medisin med opptitrering til maksimal tolerabel dose, og en annen gruppe vil motta lavdose hydralazin initialt med rask opptitrering, hvis ingen bivirkninger inkludert hypotensjon med forverret tegn på lavt hjertevolum, hudutslett og ledd smerte oppstod. Siden halveringstiden til hydralazin er rundt 4-6 timer og 3-5 halveringstid oppnår den jevne blodkonsentrasjonen, vil opptitrering av hydralazin gjøres per 1-2 dager. For eksempel vil startdosen av hydralazin være 25 mg tid og dosen vil være 50 mg to ganger neste dag hvis ingen uønskede effekter oppstår. Etter denne regelen er en uke nok til å nå høydose hydralazin med daglig dose på 300-400 mg. I følge vår tidligere erfaring med akutt HF-kontroll, kunne de fleste pasientene tolerert denne dosen godt med akseptabel perifer perfusjon og blodtrykk. Denne prosessen vil følge av eller samtidig bruke evidensbaserte medisiner inkludert ACEI/ARB, betablokker og MRA. Eksklusjonskriterier inkluderer enhver historie med følgende: 1) kreft eller andre signifikante komorbide sykdommer med forventet levetid på mindre enn 3 år, 2) ethvert tegn på utilstrekkelig preload som dårlig hudturgor, alvorlig tørstefølelse, tegn på blødning fra mage-tarmkanalen eller sepsis, 3) uønskede effekter av hydralazin, 4) kirurgiske inngrep av mitralregurgitasjon vil bli gjort i oppfølgingsperioden som endrer forløpet av naturlig tilstand, 5) andre valvulære tilstander enn mitralregurgitasjon med alvorlighetsgrad mer enn eller lik moderat grad, spesielt mitralstenose, og aortakurgitasjon/stenose, eller 6) mangel på skriftlig informert samtykke. Tegn på utilstrekkelig perifer perfusjon inkludert nedoverbakke bevissthetsnivå, redusert urinproduksjon og prerenal azotemi vil bli vurdert rutinemessig. Historier om hyperlipidemi, hypertensjon, diabetes og røyking er registrert. Endepunktene for den aktuelle studien er sykehusmortalitet, 3-års HF-rehospitalisering og 3-års dødelighet av alle årsaker. Alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke til å delta i studien, og studien var godkjent av institusjonsutvalget.

Måling av hemodynamisk endring etter høydose hydralazin: Tretti pasienter i hver gruppe vil bli tilrettelagt for innleggelse på intensivavdeling for alvorlig HF-kontroll, og de vil motta invasiv hemodynamisk monitor av Swan-Ganz kateter rutinemessig i 1 uke. Hydralazin vil bli opptitrert til maksimal tolerabel dose i hydralazingruppen de første 7 dagene og måldosen vil være 300-400 mg per dag. Ekkokardiografiske målinger inkludert slagvolum, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, venstre atriestørrelse, mitral regurgitasjons alvorlighetsgrad, mitral regurgitant volum, pulmonal arterie systolisk trykk, vev Doppler parametere og venstre ventrikkel fyllingstrykk estimert ved venstre atrie ekspansjonsindeks, vil bli utført på dag 1 og dag 7.

Vedlikehold av høydose hydralazin: Etter utskrivning opprettholdes høydose hydralazin, bortsett fra at eventuelle bivirkninger og opptitrering av andre evidensbaserte medisiner til maksimal tolerabel dose vil bli gjort. Dosen av medisiner justeres av kliniske tegn, spesielt perifer perfusjon, ikke bare av blodtrykket. Hvis deltakeren hadde lavt blodtrykk (for eksempel systolisk blodtrykk mindre enn 90 mmHg), men ingen tegn til postural hypotensjon, eller lavt hjertevolum (kalde lemmer, redusert urinproduksjon, svimmel), vil etterforskerne fortsette å titrere medisiner. Når det gjelder den initiale negative inotrope effekten av betablokkere, vil den titreres sakte. Mens noen grunner induserer postural hypotensjon, vil etterforskeren redusere dosen av hydralazin først og prøve å beholde den vanlige dosen av andre evidensbaserte medisiner som mulig. Hvis deltakerne vil innrømme for tilbakevendende hjertesvikt eller andre ikke-kardiovaskulære problemer, vil ordinært regime med høydose hydralazin opprettholdes med mindre lavt blodtrykk kombinert med lavt hjertevolum oppstår.

Overvåk bivirkning av høydose hydralazin: Antinukleært antistoff, hematogram og CXR vil bli kontrollert per 6 måneder. Tegn på lupuslignende syndrom, serositt, leddsmerter, hudutslett, leverbiokjemiske og hematologiske studier vil bli overvåket regelmessig. For pasienter med koronarsykdom og iskemisk HF, vil etterforskerne ta seg av eventuelle tegn på forverring av myokardiskemi dersom brystsmerter oppstår eller HF forverres.

Høydose kaptopril vil erstatte hydralazin hvis det er mistanke om bivirkninger av høydose hydralazin. Ekkokardiografiske målinger: Grunnleggende ekkokardiografiske målinger inkludert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, systolisk trykk i lungearterie, venstre atriestørrelse og vevsdoppleravbildning vil bli utført. Ekkokardiografi utføres hos alle pasienter. Alvorlighetsgraden av mitralregurgitasjon vil bli evaluert kvantitativt etter regurgitantvolum. Hjertesviktpasienter legges inn med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mindre enn 35 % og mitral regurgitant volum mer enn 45 ml vil bli påmeldt dersom de er villige til å delta i. Målinger av venstre atrievolum ble beregnet ved bruk av biplan areal-lengdemetoden rett før mitralklaffen åpnet. Hos alle deltakerne ble volumene til venstre atrie indeksert til kroppsoverflaten. Mitralregurgitasjonsvolumet beregnes som følger: regurgitasjonsvolum = (slagvolumet av mitralannulus) - (slagvolumet av venstre ventrikkelutløpskanal), hvor slagvolumene til mitralannulus og venstre ventrikkelutløpskanal ble oppnådd ved å multiplisere kryss- snittareal med det respektive tids-hastighetsintegralet. Mitralregurgitantvolumene vil bli vurdert ved innskrivning, ved utskrivning og minst en gang per år under oppfølgingsperioden. Basert på våre tidligere studier, vil endringen av LVFP vurdert ved venstre atrieekspansjonsindeks bli undersøkt i løpet av innleggelsen.

Biokjemiske studier og biomarkørmålinger: Blodprøver vil bli tatt under indekssykehusinnleggelse og per 3 måneder etter utskrivning. Målingene av B-type natriuretisk peptid, anti-nukleære antistoffer, nyrefunksjon, leverfunksjon og hematogram vil bli gjort regelmessig.

Oppfølging: Median oppfølging vil være 3 år og endepunktene vil være sykehusmortalitet, 3-års HF-rehospitalisering og 3-års dødelighet av alle årsaker. Sykehusinnleggelse for HF er definert som et sykehusopphold på minst 1 natt for behandling av et klinisk syndrom med minst to av følgende symptomer: paroksysmal nattlig dyspné, ortopné, forhøyet halsvenetrykk, lungeutbrudd, en tredje hjertelyd, kardiomegali på røntgen av brystet, eller lungeødem på røntgen av brystet. Disse kliniske tegnene og symptomene kan ha representert en klar endring fra den normale kliniske tilstanden til pasienten og kan ha vært ledsaget av enten sviktende hjertevolum, som bestemmes av perifer hypoperfusjon, eller perifert eller lungeødem som krever behandling med intravenøse diuretika, inotroper, eller vasodilatorer. Støttende dokumentasjon på redusert hjerteindeks, økt pulmonært kapillærkiletrykk, redusert oksygenmetning og endeorganhyperfusjon, hvis tilgjengelig, er inkludert i bedømmelsen. Oppfølgingen inkluderer journalgjennomgang og pasientsamtaler. Medisinske assistenter vil sjekke journalene en gang per 3. måned. Attesten for død er basert på dødsjournaler, dødsattester og sykehusjournaler.

Statistisk analyse: SPSS-programvaren vil bli brukt for alle statistiske analyser. Alle kontinuerlige variabler presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik. En p-verdi på < 0,05 anses som statistisk signifikant. Sammenligninger av kliniske egenskaper utføres ved kjikvadratanalyse for kategoriske variabler. Akutte hemodynamiske endringer etter høydose hydralazin vil bli vurdert og sammenligninger av Swan-Ganz og ekkokardiografiske data før og etter høydose hydralazin vil bli utført. Ellers vil det også bli gjort sammenligninger av hemodynamiske endringer mellom konvensjonell behandlingsgruppe og hydralazin. Kaplan-Meier kurve vil bli utført for å vurdere den kumulative hendelsesfrie raten i henhold til ulike behandlingsstrategier. Cox proporsjonal regresjonsanalyse av hazard ratio etter justering av signifikante kovariater i univariate analyser vil bli gjort. Ellers vil multivariat analyse bli gjort for å identifisere de uavhengige prognostiske indikatorene for sykehusinnleggelse, 3-års HF-rehospitalisering og 3-års dødelighet av alle årsaker. ROC-kurveanalyse utføres også for å vurdere sensitiviteten og spesifisiteten til avskjæringspunktene til kovariater for å forutsi disse hendelsene. Frekvensen av bivirkninger av høydose hydralazin, inkludert positivt antinukleært antistoff, lupuslignende syndrom, serositt, leddgikt, hematogramforandring og forverring av myokardiskemi vil bli vurdert. Hvis strategien med høydose hydralazin kombinert med konvensjonelle evidensbaserte medisiner har vist seg å ha prognostisk gunstig effekt, vil den prognostiske effekten i henhold til maksimal tolerabel dose av hydralazin bli analysert. I tillegg vil høy dose hydralazin komprimere bruken av andre evidensbaserte medisiner, og det antas at sammenlignet med konvensjonelle behandlingsgrupper, blir opptitrering av disse medisinene vanskelig i høydose hydralazingruppen. Effekten av motvekt mellom høydose hydralazin og relativt lave doser ACEI, ARB, betablokker og MRA vil bli vurdert ved multivariat analyse.