頭蓋骨リモデリング手術（神経外科）による脳腫瘍患者の腫瘍治療領域の改善 (OptimalTTF-2)

はじめに 腫瘍治療フィールド (TTFields) は、細胞分裂を妨害する低強度 (1 ～ 3 v/m) の中間周波数 (GBM の場合は 200 khz) の交番フィールドです。 この治療は、膠芽腫 (GBM) 患者の補助療法としてますます使用されています。 最近の無作為化臨床研究では、新たに診断されたGBMと再発GBMの両方に対するTTFields（Optune®、Novocure®）の忍容性と、以前の集団における有意かつ持続的な生存利益が実証されています。 具体的には、最初の同時放射線化学療法を完了した、新たに診断された GBM 患者の維持テモゾロミド (TMZ) 療法に TTFields を追加すると、無増悪生存期間の中央値が有意に延長されました (PFS = 6.7 対 4.0 か月、p<0.001)。全生存期間の中央値 (OS = 20.9 対 16.0 か月、p<0.001) は、維持 TMZ 療法単独 (ef-14 試験) と比較した (4)。 その結果、TTFields は最近、米国 FDA によって承認され、新たに診断された GBM の治療のための全米総合がんネットワーク (NCCN) の最新のガイドラインにカテゴリー 1 の推奨事項として含まれています。 再発性 GBM の場合、TTFields 単独療法は、ベスト プラクティスの腫瘍内療法と比較して、同等の有効性と優れた毒性プロファイルを持つことが示されています。 これにより、2011 年にこの適応症に対する米国 FDA の承認が得られました。 さらに、EF-14 データセットの事後分析では、最初の疾患再発時の 2 次医療腫瘍治療に TTFields を追加すると、全生存率が向上することが示されています。 最後に、プライド データセットは、現在の腫瘍内科治療に TTFields を追加することが有益であることを示しました。

最近、研究者は、GBM の TTFields 療法によって誘発される電界分布を計算するための新しいアプローチを提案しました。 このアプローチは、有限要素解析を利用し、パーソナライズされた MRI データを組み込んで、治療の抗有糸分裂効果に関連する電界強度分布の現実的で個別化された推定値を提供します。 このアプローチを使用して、研究者は、頭蓋骨のリモデリング手術をターゲットにしていることを示しました。 頭蓋切除術または複数のバーホールは、健康な組織の電界分布に影響を与えずに、テント上腫瘍の電界強度の中央値を実質的かつ高度に集中的に強化 (~100%) することができます。

これらの結果は、小規模で臨床的に実現可能な頭蓋骨切除術が、患者の安全性を損なうことなく、大脳半球腫瘍に対する TTFields の臨床効果を向上させる可能性があるという理論的根拠を裏付けています。 これらの調査結果に基づいて、研究者は最近、非盲検、単群、前向き第 1 相試験 (NCT02893137) を終了し、TTFields を使用した SR 手術の安全性と実現可能性、および再発性 GBM に対する神経腫瘍療法のベスト プラクティスを調査しました。 トライアルは 2016 年 12 月から 2019 年 5 月まで行われました。 患者の計画総数は 15 人でした。 適格基準には、年齢 > 18 歳、最初の再発局所テント上 GBM (RANO)、および KPS ≥ 70 が含まれていました。 患者は、分析時に OS と PFS について正しく打ち切られ、進行、死亡、SUSAR、または許容できない AE で除外されました。 主要評価項目は毒性（CTCAEv4.0）でした。 副次評価項目は、OS、PFS、6 か月時点での PFS 率 (PFS6)、iRANO 基準 (14) に基づく客観的奏効率 (ORR)、生活の質 (QoL)、カルノフスキー パフォーマンス スコア (KPS)、およびステロイド用量でした。 20 人の患者がスクリーニングされ、2 人が辞退し、3 人が KPS < 70 でした。 登録された 15 人の患者のうち、4 人はそれぞれ、放射線壊死/非再発、術後感染、神経衰弱、および同意の撤回により、TTFields の前に除外されました。 含まれるすべての患者 (男性 11 人、女性 2 人) は、GBM IDH-wt 腫瘍 (4 MGMT メチル化) を持っていました。 KPS の中央値は 90 (70 ～ 100 の範囲) で、年齢の中央値は 57 歳 (39 ～ 67 の範囲) でした。 すべての患者は、再発時に最大限の安全な切除を受けました (4 人は残存腫瘍なし (RANO)、5 人は測定不能疾患、2 人は測定可能疾患でした)。 9人の患者が補助ベバシズマブ単剤療法を受け、2人の患者がテモゾロミドの再投与を受けた。 平均頭蓋骨欠損面積は 10.6 cm2 (範囲 7 から 37 cm2) で、中央値のフィールド増強は 43% (範囲 25 から 59%) でした。 追跡期間の中央値は 10 か月で、TTFields コンプライアンスの中央値は 90% (範囲 48 ～ 98%) でした。 SUSAR なし、グレード 4/5 の SAE なし、グレード 3 の SAE 12 件（既知のてんかん患者における全般発作 6 件、術後感染 1 件、下痢 1 件、TIA 1 件、疲労 1 件、頭痛 1 件、DVT 1 件）が観察されました。 最も一般的なグレード AE 1 ～ 2 は頭痛 60% CI95%= [32; 84]、疲労 53%、CI95%= [27; 79]、皮膚発疹 47%、CI95%= [21; 73]、吐き気 40%、CI95%= [16; 68]。

生存結果に関しては、PFS6 は 64%、CI95%= [35; 85]、PFS= 8.8ヶ月、CI95%= [6.2; 13.2]、OS= 15.0 か月、CI95%= [9.6;16.2]、 OS12= 64%、CI95%= [35;85]。 1 人の患者は、TTFields 中に完全な反応を示しました。 これらの結果に基づいて、研究者は頭蓋骨リモデリング手術を含むと結論付けました。 頭蓋切除術は、TTFields およびベスト プラクティスの腫瘍内科治療と組み合わせた追加の毒性とは関連がなく、腫瘍内の電界強度を局所的に増強することによって TTFields の転帰を改善する有望な可能性を秘めています。 提案された第 2 相試験は、無作為化された比較設定でこの仮説を検証することを目的としています。

方法と分析 試験デザイン この試験は、治験責任医師主導、前向き、多施設、多国籍、無作為化、ミニマックス 2 段階、比較、第 2 相試験として設計され、介入の優れた有効性を調査します。 対照群に無作為に割り付けられた患者は、TTFields と最高の医師が選択した腫瘍内科治療 (BPC 治療) を受け、介入群の患者は、TTFields と BPC 治療に加えて SR 手術を受けます。 この試験では、デンマークのオーフス大学病院をスポンサーおよび調整サイトとして、スカンジナビアの 4 ～ 6 か国から予想される 70 人の患者を登録します。 主要なアウトカムは 12 か月の全生存期間 (OS12) であり、この試験は対照群と比較して介入群の OS12 が 20% 増加することを検出するように設計されています (対照群の 40% から介入群の 60% へ)。 副次的な結果には、無増悪生存期間 (PFS)、生活の質 (QoL)、臨床成績、客観的奏効率 (ORR) が含まれます。 中間無益性分析は、最初の52人の患者の12か月の追跡調査後に実施されます。 OS12 の月数が介入群と比較して対照群の方が短い場合、試験は中間解析で中止されます。 試験デザインとデータ報告は、コンソート 2010 ステートメント、神経腫瘍学試験のグノーシス基準、神経腫瘍学の第 2 相試験デザインに関する最近の RANO の推奨事項、および第 2/3 相試験デザインの一般的な推奨事項に従っています (16- 19)。 調査は、2020 年 3 月から 2023 年 3 月までの期間に実施されます。 包含期間は、トライアルの最初の 24 か月であると予想されます。

参加者 RANO基準による進行性GBMの70人の患者が登録されます。 潜在的な試験参加者は、施設内の学際的な神経腫瘍委員会で特定され、その後、適格性スクリーニングのために紹介されます。 すべての包含スキャンは、訓練を受けた神経放射線科医によって評価されます。 すぐに不適格となる患者。 全身状態不良、多巣性疾患、重大な併存症、頭蓋外原発腫瘍の証拠、またはその他の除外された状況のために、スクリーニングのために紹介されません。

実験的介入 患者は、1:1 で 2 つの研究群のいずれかに無作為に割り付けられ、1) SR 手術、TTFields およびベスト プラクティスの腫瘍内科療法 (介入アーム)、または 2) TTFields およびベスト プラクティスの内科的腫瘍学的療法のみ (コントロール)腕）。 ベスト プラクティスの治療には、通常、最大限安全な切除も含まれます。 介入 (SR 手術) は TTFields 治療中にのみ有効であるため、TTFields は、1) 患者を試験から除外するか、2) 介入に関連する予期しない重篤な有害反応 (SUSAR) が疑われるか、3) 倫理的または研究者によって決定されたさらなるTTFields療法の医療安全禁忌。 これは、積極的な治療が指示されている限り、場合によっては思いやりのある使用として、治療が進行を超えて継続する可能性があることを意味します.

サンプルサイズと統計的考慮事項 サンプルサイズの計算は、ランダム化された比較ミニマックス 2 段階デザインと、プロトコルごとに治療された患者集団、つまり TTFields 療法が開始された患者集団の OS12 の二項主要転帰に基づいています。 これは、TTFields 療法の開始前に除外された患者が主要転帰分析に含まれていないことを意味します。 したがって、追加の患者を登録して、計画されたサンプルがアクティブな TTFields 治療を受けるようにすることができます。 この試験の目的は、介入が対照よりも優れているかどうか、したがってさらなる第 3 相調査に値するかどうかを判断することです。 対照群で予想される OS12 は、EORTC 26101 試験に基づいて 40% に設定されています。この試験では、最初に GBM が再発した患者がロムスチン単剤療法またはロムスチン/ベバシズマブ併用療法で治療されました。 この試験では、約 30% の OS12 が示されました。そのため、TTFields が治療に追加されるという事実を考慮して、OS12 の予想レベルをこのしきい値をわずかに上回るように設定しました。 研究対照群に匹敵する集団の正確な OS12 推定値を提供する現在の研究はないため、EORTC 26101 と比較して TTFields 単独からの 10% の期待利益に基づいて推定しました。 偽陽性および偽陰性の試験結果の確率をそれぞれ α = 0.15 および 1-β = 0.80 に設定し、OS12 の予想される目標レベルを OS12 = 0.6、つまり 20% の絶対増加 (および 50%対照アームと比較して、各アームの最大サンプルサイズ n = 42 (合計 n = 84) と予想される合計サンプルサイズ (en = 69.8) を計算しました。 予想されるサンプル サイズ en は、en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0) として計算されます。ここで、n1 = 52 は、中間 (ステージ 1) 分析における両方のグループの集合サンプル サイズです。pet0 = 0.44 は、早期の確率です。無益な終了。 数値は、与えられた統計パラメーターと、2018 年の sh jung で与えられた 2 段階のミニマックス デザインに基づいています。 中間無益性分析は、52人の患者のエンドポイント評価後に実施され、実験群の成績が対照群よりも悪い場合、試験は終了します。 この場合、無益性の基準は OS12experimental < OS12control として定義され、この結論は限界検出力と有意水準 1-β* = 0.80 および α* = 0.20 での無益性を決定します。 第 1 段階の中間解析で試験が終了しない場合、試験は合計 84 人の患者の登録に進み、すべての患者について最終的な OS12 エンドポイント データが得られた時点で終了します。

PFS と OS のハザード率比の二次結果測定値は、0.05 アルファ レベルでログランク検定を使用してテストされます。 イベント終了までの時間は、無作為化の時点から推定されます。 毒性と有害事象は、絶対数と適切なリスク推定値を使用して報告されます。 最終的な分析は、すべての患者が除外または打ち切られたときに行われます。 試験の終了、または追跡不能のため。 予後因子に基づくサブグループ分析が実行されます。 各アームの患者特性の分析と、介入に対する潜在的なレスポンダーの特性の特定。 これには、計算されたフィールド分布と結果推定値の間の相関分析も含まれます。 分析は、治療目的の集団と積極的な治療に進む集団の両方に基づいて行われます（プロトコルごと）。 -少なくとも4週間のアクティブなTTFields療法で、平均コンプライアンスが75％以上。

無作為化および盲検化 患者は、試験への登録直後、つまり最初の手術の前に無作為化されます。 ランダム化は、randomization.com を使用して実行されます。 患者は 1:1 の比率で無作為化され、TTFields と、頭蓋骨リモデリング手術なしのベスト プラクティスの医療腫瘍学的治療を受けます。 研究エンドポイント評価委員会は、介入に対して盲検化されます。 最適なアレイ計画には頭蓋骨リモデリング手術に関する知識が必要になるため、地元の主任研究者、共同研究者、および副研究者が盲目にされることはありません。 頭蓋骨リモデリング手術を行う手術外科医は、盲目になることはありません。 患者が頭蓋骨の形状を感じ、それによって SR 手術が行われたかどうかを判断できるため、患者が盲目になることはありません。

リスクと安全上の注意事項 Optune® 療法に関する一般的な安全上の考慮事項は、Novocure® が提供する関連する技術および安全性資料に概説されています。 一般に、TTFields 療法は安全で認められた GBM の治療法と見なされています。 最も一般的な副作用は、トランスデューサ アレイの下にある領域の局所的な皮膚の発疹です。 アレイを定期的に交換する際にアレイを少し動かすことで、皮膚発疹のリスクが軽減されます。 皮膚の発疹は、必要に応じて、局所コルチコステロイド、より頻繁な電極交換、および TTFields 療法の短い一時停止で治療することができます。 手術全体が硬膜外で行われるため、手術の頭蓋骨リモデリングの側面による脳損傷のリスクは最小限に抑えられます。 マイナー頭蓋切除術は、機械的脳損傷の重大なリスクをもたらすことはありません。 大きな頭蓋切除術の場合、保護されていない脳領域を機械的に補強したキャップなどの外部保護ヘッドギアを使用して、頭蓋切除後の外傷性脳損傷のリスクを軽減できます。 術後感染症または創傷治癒障害の場合、抗生物質療法が投与されます。 必要に応じて、創傷の外科的修正/デブリードマン、場合によっては骨弁の除去が行われる場合があります。 このような場合、患者の最善の利益になれば、患者は適切な時期に TTFields 療法を受けるか継続することができます。 頭蓋切除のサイズが 30 cm2 を超える場合でも、感染した骨弁の除去後の TTFields 療法は受け入れられる場合があります。 いずれの場合も、手術後に TTFields 療法を継続するかどうかの決定は、予想される安全性と患者の利益を慎重に検討した上で行われます。 すべての参加者は、医療処置が必要な状況や有害事象について通知されます。 治験責任医師または適切に訓練された医療関係者は、治療またはプロトコルに固有の即時対応または医学的アドバイスを受けることができます。 患者は、技術的な問題や考慮事項がある場合に連絡できるデバイス サポート スペシャリストへの連絡先情報を受け取ります。

モニタリングと品質管理 プロジェクトは、国際ガイドラインの優れた臨床実践 (ICH-GCP および ds/en iso 14155:2012) に準拠します。 人を対象とした医療機器の臨床調査 - 優れた臨床実践) を行い、現地の受託研究機関 (CRO) によって監視されます。 ソースデータ、同意の検証、および有害事象およびヒヤリハットインシデントの処理は、20% のサンプリングされたモニタリングの対象となります。 すべてのソース データへのフル アクセス。 患者の記録は、関連する国の管轄当局による試験検査に関連して付与されます。 プロトコルからの実験的「免除」は、プロジェクトのトライアル マスター ファイルに登録され、関係当局に報告されます。 プロトコルの変更は、GCP のガイドラインと規制に従って、関連当局による承認のために提出されます。

普及 すべての結果は、学術的な結論に関係なく、査読付きの国際科学雑誌に掲載され、国際科学会議で発表されます。 肯定的、否定的、および決定的でない結果は公開されます。