Forbedring af tumorbehandlende feltbehandling for hjernekræftpatienter med kranieombygningskirurgi (neurokirurgi) (OptimalTTF-2)

Introduktion Tumorbehandlingsfelter (TTFields) er vekslende felter med lav intensitet (1-3 v/m) mellemfrekvens (200 khz for GBM), der forstyrrer celledeling. Behandlingen bruges i stigende grad som en supplerende modalitet til patienter med glioblastom (GBM). Nylige randomiserede kliniske studier har vist tolerabilitet af TTFields (Optune®, Novocure®) for både nyligt diagnosticeret og tilbagevendende GBM og en betydelig og vedvarende fordel for overlevelse i den tidligere befolkning. Specifikt resulterede tilføjelsen af ​​TTFields til vedligeholdelsestemozolomid (TMZ)-behandling for nyligt diagnosticerede GBM-patienter, som havde afsluttet initial samtidig radiokemoterapi, i signifikant forlænget median progressionsfri overlevelse (PFS = 6,7 vs. 4,0 måneder, p<0,001) og median samlet overlevelse (OS = 20,9 vs. 16,0 måneder, p<0,001) sammenlignet med vedligeholdelses-TMZ-behandling alene (ef-14-forsøg) (4). Som følge heraf blev TTFields for nylig godkendt af US FDA og inkluderet som en kategori 1-anbefaling i de seneste retningslinjer fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) til behandling af nydiagnosticeret GBM. For tilbagevendende GBM har TTFields monoterapi vist sig at have tilsvarende effekt og en overlegen toksicitetsprofil sammenlignet med bedste praksis medicinsk onkologisk terapi. Dette førte til den amerikanske FDA-godkendelse for denne indikation i 2011. Derudover har en post-hoc-analyse af EF-14-datasættet indikeret, at tilføjelsen af ​​TTFields til 2. linje medicinsk onkologisk behandling ved første sygdomstilbagefald fører til en samlet overlevelsesfordel. Endelig viste pride-datasættet, at tilføjelsen af ​​TTFields til den nuværende praksis med medicinsk onkologisk behandling var gavnlig.

For nylig foreslog efterforskerne en ny tilgang til at beregne den elektriske feltfordeling induceret af TTFields terapi af GBM. Tilgangen anvender finite element-analyse og inkorporerer personlig MR-data for at give et realistisk og individualiseret estimat af feltintensitetsfordelingen, som er forbundet med behandlingens antimitotiske effekt. Ved at bruge denne tilgang viste efterforskerne, at målrettet kranie-ombygningskirurgi, f.eks. kraniektomi eller flere burr-huller, kan give en væsentlig og meget fokuseret forbedring (~100%) af den mediane feltintensitet i supratentoriale tumorer, mens feltfordelingen i sundt væv efterlades upåvirket.

Disse resultater understøtter den teoretiske begrundelse for, at små og klinisk mulige kraniektomier kan forbedre den kliniske effektivitet af TTFields til cerebrale hemisfæriske tumorer uden at kompromittere patientsikkerheden. Baseret på disse resultater afsluttede efterforskerne for nylig et åbent, enkeltarms, prospektivt fase 1-forsøg (NCT02893137) for at undersøge sikkerheden og gennemførligheden af ​​SR-kirurgi med TTFields og bedste praksis neuro-onkologisk terapi for tilbagevendende GBM. Forsøget var aktivt fra december 2016 til maj 2019. Det planlagte samlede antal patienter var femten. Berettigelseskriterier inkluderede alder > 18 år, første gentagelse focal supratentorial GBM (RANO) og KPS ≥ 70. Patienter blev højrecensureret for OS og PFS på analysetidspunktet og udelukket ved progression, død, SUSAR'er eller uacceptable AE'er. Det primære endepunkt var toksicitet (CTCAEv4.0). De sekundære endepunkter var OS, PFS, PFS rate efter seks måneder (PFS6), objektiv responsrate (ORR) baseret på iRANO kriterierne (14), livskvalitet (QoL), Karnofsky performance score (KPS) og steroiddosis. 20 patienter blev screenet, 2 afviste, og 3 havde KPS < 70. Af de 15 tilmeldte patienter blev 4 ekskluderet før TTFields på grund af henholdsvis radionekrose/ikke-recidiv, post-op infektion, neurodeficit og tilbagetrækning af samtykke. Alle inkluderede patienter (11 mænd og 2 kvinder) havde GBM IDH-wt-tumorer (4 MGMT-methylerede). Median KPS var 90 (interval 70-100) og median alder 57 år (interval 39 til 67). Alle patienter fik maksimal sikker resektion ved recidiv (4 havde ingen resterende tumor (RANO), 5 ikke-målbar sygdom og 2 målbar sygdom). 9 patienter fik adjuverende bevacizumab monoterapi og 2 temozolomid genudsat. Det gennemsnitlige areal med kraniedefekt var 10,6 cm2 (interval 7 til 37 cm2) og medianfeltforstærkningen 43 % (interval 25 til 59%). Median opfølgningsvarighed var 10 måneder og median TTFields-efterlevelse 90 % (interval 48 til 98 %). Vi observerede ingen SUSAR, ingen grad 4/5 SAE, 12 grad 3 SAE (6 generaliserede anfald hos patienter med kendt epilepsi, 1 post-op infektion, 1 diarré, 1TIA, 1 træthed, 1 hovedpine og 1 DVT). Den mest almindelige grad AE 1-2 var hovedpine 60% CI95%= [32; 84], træthed 53%, CI95%= [27; 79], hududslæt 47 %, CI95 %= [21; 73], og kvalme 40 %, CI95 %= [16; 68].

Med hensyn til overlevelsesresultater var PFS6 64%, CI95%= [35; 85], PFS= 8,8 måneder, CI95 %= [6,2; 13,2], OS= 15,0 måneder, CI95 %= [9,6;16,2], og OS12=64%, CI95%= [35;85]. En patient havde fuldstændig respons under TTFields. Baseret på disse resultater konkluderede efterforskerne, at kranie-ombygningskirurgi inkl. kraniektomi er ikke forbundet med yderligere toksicitet i kombination med TTFields og bedste praksis medicinsk onkologisk behandling og rummer et lovende potentiale for at forbedre TTFields-resultatet ved fokalt at øge feltintensiteten i tumoren. Det foreslåede fase 2-forsøg har til formål at validere denne hypotese i et randomiseret komparativt miljø.

METODER OG ANALYSE Forsøgsdesign Studiet er designet som et investigator-initieret, prospektivt, multicenter, multinationalt, randomiseret, minimax to-trins, komparativt fase 2-forsøg, der undersøger overlegen effektivitet af interventionen. Patienter randomiseret til kontrolarmen vil modtage TTFields plus bedste læges valg medicinsk onkologisk behandling (BPC-behandling), og patienter i interventionsarmen vil modtage SR-kirurgi ud over TTFields og BPC-behandling. Forsøget vil inkludere en forventet stikprøvestørrelse på 70 patienter fra 4-6 skandinaviske lande med Aarhus Universitetshospital, Danmark, som sponsor og koordinerende sted. Det primære resultat vil være samlet overlevelse efter 12 måneder (OS12), og forsøget er designet til at påvise en 20 % stigning i OS12 i den interventionelle arm sammenlignet med kontrol (fra 40 % i kontrolarmen til 60 % i den interventionelle arm). Sekundære resultater vil omfatte progressionsfri overlevelse (PFS), livskvalitet (QoL), klinisk ydeevne og objektiv responsrate (ORR). Midlertidig futilitetsanalyse vil blive udført efter 12 måneders opfølgning af de første 52 patienter. Forsøget vil blive stoppet ved interimanalyse, hvis OS12-månederne er lavere i kontrolarmen sammenlignet med interventionsarmen. Forsøgsdesignet og datarapporteringen er i overensstemmelse med konsorterklæringen fra 2010, gnosestandarderne for neuro-onkologiske forsøg, nylige RANO-anbefalinger for fase 2-forsøgsdesign i neuro-onkologi og generelle anbefalinger for fase 2/3-forsøgsdesign (16- 19). Undersøgelsen vil blive udført i perioden marts 2020 til marts 2023. Inklusionsperioden forventes at være de første 24 måneder af forsøget.

Deltagere Halvfjerds (70) patienter med progressiv GBM i henhold til RANO-kriterier vil blive tilmeldt. Potentielle forsøgsdeltagere vil blive identificeret på en institutionel multidisciplinær neuro-onkologisk tumornævn og efterfølgende henvist til berettigelsesscreening. Alle inklusionsscanninger vurderes af en uddannet neuroradiolog. Patienter, der umiddelbart er ude af stand, f.eks. på grund af dårlig præstationsstatus, multifokal sygdom, signifikant komorbiditet, tegn på ekstrakraniel primær tumor eller andre ekskluderende omstændigheder, vil ikke blive henvist til screening.

Eksperimentel intervention Patienter vil blive randomiseret 1:1 til en af ​​to undersøgelsesarme for at modtage enten 1) SR-kirurgi, TTFields og bedste praksis medicinsk onkologisk terapi (interventionsarm) eller 2) TTFields og bedste praksis medicinsk onkologisk terapi alene (kontrol arm). Best practice-behandling vil typisk også omfatte maksimal sikker resektion. Da interventionen (SR-kirurgi) kun er effektiv under TTFields-behandling, vil TTFields fortsætte indtil 1) patientudelukkelse fra forsøget, 2) forekomsten af ​​en formodet uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) relateret til interventionen, eller 3) etisk eller medicinsk sikkerhedskontraindikation for yderligere TTFields-terapi bestemt af efterforskerne. Det betyder, at behandlingen kan fortsætte ud over progression, så længe aktiv behandling er indiceret, og i nogle tilfælde som compassionate use.

Prøvestørrelse og statistiske overvejelser Prøvestørrelsesberegningerne var baseret på et randomiseret, komparativt, minimax to-trins design og det binomiale primære resultat af OS12 for patientpopulationen behandlet pr. protokol, dvs. for hvem TTFields-terapi blev påbegyndt. Dette betyder, at patienter, der er ekskluderet før TTFields-behandlingsinitiering, ikke er inkluderet i den primære resultatanalyse. Derfor kan yderligere patienter tilmeldes for at sikre, at den planlagte prøve modtager aktiv TTFields-behandling. Formålet med forsøget er at afgøre, om interventionen er kontrol overlegen og dermed værdig til yderligere fase 3 undersøgelse. Det forventede OS12 i kontrolarmen er sat til 40 % baseret på EORTC 26101-studiet, hvor patienter med første tilbagefald af GBM blev behandlet med lomustin monoterapi eller lomustin/bevacizumab kombinationsterapi. Forsøget viste en OS12 på ca. 30 %, og vi satte derfor det forventede niveau af OS12 til at være lidt over denne tærskel, givet det faktum, at TTFields føjes til behandlingen, som ellers repræsenterer anbefalet praksis. Der er ingen aktuelle undersøgelser, der giver nøjagtige OS12-estimater for en population, der kan sammenlignes med undersøgelsens kontrolarm, og vi baserede derfor estimatet på en forventet fordel på 10 % fra TTFields alene sammenlignet med EORTC 26101. Indstilling af sandsynligheden for falsk-positive og falsk-negative forsøgsresultater til henholdsvis α = 0,15 og 1-β = 0,80, og definering af det forventede målniveau for OS12 til OS12 = 0,6, dvs. en 20 % absolut stigning (og 50 % relativ stigning) sammenlignet med kontrolarmen, beregnede vi en maksimal prøvestørrelse på n = 42 patienter i hver arm (i alt n = 84) og en forventet samlet prøvestørrelse (en = 69,8). Den forventede stikprøvestørrelse en beregnes som en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), hvor n1 = 52 er den samlede stikprøvestørrelse for begge grupper ved midlertidig (stadie 1) analyse, pet0 = 0,44 er sandsynligheden for tidlig meningsløs opsigelse. Tallene er baseret på de givne statistiske parametre og et to-trins minimax design som givet i sh jung 2018. Midlertidig futilitetsanalyse vil blive udført efter endpointvurdering af 52 patienter, og forsøget vil blive afsluttet, hvis den eksperimentelle arm præsterer dårligere end kontrolarmen. I dette tilfælde vil futilitetskriteriet blive defineret som OS12eksperimentel < OS12kontrol, og denne konklusion vil bestemme futilitet ved marginale styrke- og signifikansniveauer på henholdsvis 1-β* = 0,80 og α* = 0,20. Hvis forsøget ikke afsluttes ved foreløbig fase 1-analyse, fortsætter forsøget med at inkludere i alt 84 patienter og afsluttes, når de endelige OS12-endepunktsdata er opnået for alle patienter.

De sekundære udfaldsmål for hazard rate ratios af PFS og OS vil blive testet ved hjælp af log-rank test på 0,05 alfa niveau. Tid-til-hændelse endepunkter vil blive estimeret fra tidspunktet for randomisering. Toksicitet og uønskede hændelser vil blive rapporteret ved hjælp af absolutte tal og passende risikovurderinger. Endelig analyse vil blive gennemført, når alle patienter er blevet udelukket eller censureret, f.eks. på grund af afslutningen af ​​forsøget eller tab-til-opfølgning. Der vil blive udført undergruppeanalyse baseret på prognostiske faktorer, inkl. analyse af patientkarakteristika i hver arm og identifikation af karakteristika for potentielle respondere på interventionen. Dette vil også omfatte en korrelationsanalyse mellem den beregnede feltfordeling og udfaldsestimater. Analyser vil være baseret på både intention-to-treat-populationen og befolkningen, der går videre til aktiv terapi (pr. protokol), dvs. Mindst fire ugers aktiv TTFields-behandling med ≥75 % gennemsnitlig compliance.

Randomisering og blinding Patienter vil blive randomiseret umiddelbart efter optagelse i forsøget, dvs. før indledende operation. Randomisering vil blive udført ved hjælp af randomization.com og patienter vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage TTFields og bedste praksis medicinsk onkologisk behandling uden kranieombygningskirurgi. Undersøgelsens endepunktsvurderingskomité vil være blind for interventionen. Lokale hovedinvestigatorer, co-investigators og sub-investigators vil ikke blive blindet, da optimal array-planlægning vil kræve viden om kranie-remodeling kirurgi. Den operationskirurg, der udfører kranie-ombygningsoperationen, bliver ikke blindet. Patienterne vil ikke blive blindet, da det vil være muligt for patienten at mærke kraniets konfiguration og derved afgøre, om der er foretaget SR-operation.

Risici og sikkerhedsforanstaltninger Generelle sikkerhedsbetragtninger vedrørende Optune®-behandling er beskrevet i det relaterede tekniske og sikkerhedsmateriale leveret af Novocure®. Generelt betragtes TTFields-terapi som en sikker og anerkendt behandling for GBM. Den mest almindelige bivirkning er lokalt hududslæt i området, der ligger under transducer-arrayerne. Risikoen for hududslæt vil blive reduceret ved let at flytte arrays under regelmæssige array-skift. Hududslæt kan om nødvendigt behandles med topikale kortikosteroider, hyppigere elektrodeudskiftning og korte pauser i TTFields-behandlingen. Risikoen for hjerneskade på grund af kranieombygningsaspektet ved operation er minimal, da hele operationen udføres ekstraduralt. Mindre kraniektomier udgør ikke en væsentlig risiko for mekanisk hjerneskade. Til større kraniektomier kan ydre beskyttende hovedbeklædning, såsom en hætte med mekanisk forstærkning over det ubeskyttede hjerneområde, bruges for at reducere risikoen for traumatisk hjerneskade efter kraniektomi. I tilfælde af postoperativ infektion eller nedsat sårheling vil der blive givet antibiotikabehandling. Om nødvendigt kan der udføres kirurgisk revision/debridering af såret og potentielt fjernelse af knogleklappen. I sådanne tilfælde kan patienten fortsætte med at modtage eller fortsætte TTFields-behandling på et passende tidspunkt, hvis det er i patientens bedste interesse. TTFields-terapi efter fjernelse af den inficerede knogleflap kan accepteres, selvom kraniektomien overstiger 30 cm2. I alle tilfælde vil beslutningen om at fortsætte med TTFields-terapi efter operationen være baseret på nøje overvejelse af den forventede sikkerhed og fordel for patienten. Alle deltagere vil blive informeret om situationer og uønskede hændelser, hvor lægehjælp er påkrævet. Efterforskere eller korrekt uddannet medicinsk personale vil være til rådighed for øjeblikkelig opmærksomhed eller medicinsk rådgivning, der er specifik for behandlingen eller protokollen. Patienter vil modtage kontaktoplysninger til enhedssupportspecialisten, som de kan kontakte i tilfælde af tekniske problemer eller overvejelser.

Overvågning og kvalitetskontrol Projektet vil overholde internationale retningslinjer for god klinisk praksis (ICH-GCP og ds/en iso 14155:2012. Klinisk undersøgelse af medicinsk udstyr til mennesker - god klinisk praksis) og overvåges af den lokale kontraktforskningsorganisation (CRO). Kildedata, verifikation af samtykke og håndtering af uønskede hændelser og nærved-hændelser vil være underlagt 20 % stikprøveovervågning. Fuld adgang til alle kildedata, inkl. patientjournaler, vil blive bevilget i forbindelse med forsøgsinspektion af de relevante nationale kompetente myndigheder. Eksperimentelle "frafald" fra protokollen vil blive registreret i projektforsøgets masterfil og rapporteret til de relevante myndigheder. Ændringer til protokollen vil blive forelagt til godkendelse af de relevante myndigheder i overensstemmelse med GCP-retningslinjer og regler.

Formidling Alle resultater vil blive publiceret i peer-reviewede internationale videnskabelige tidsskrifter og præsenteret på internationale videnskabelige konferencer, uanset akademiske konklusioner. Positive, negative og inkonklusive resultater vil være offentligt tilgængelige.