Kasvainten hoitokenttien hoidon parantaminen aivosyöpäpotilaille, joilla on kallouudistusleikkaus (neurokirurgia) (OptimalTTF-2)

Johdanto Kasvaimen hoitokentät (TTFields) ovat matalan intensiteetin (1-3 v/m) keskitaajuisia (200 khz GBM) vuorottelevia kenttiä, jotka häiritsevät solun jakautumista. Hoitoa käytetään yhä enemmän täydentävänä menetelmänä potilaille, joilla on glioblastooma (GBM). Viimeaikaiset satunnaistetut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet TTFieldin (Optune®, Novocure®) siedettävyyden sekä äskettäin diagnosoidun että toistuvan GBM:n suhteen ja merkittävän ja jatkuvan eloonjäämishyödyn entisessä populaatiossa. Tarkemmin sanottuna TTFieldin lisääminen temotsolomidi (TMZ) ylläpitohoitoon äskettäin diagnosoiduilla GBM-potilailla, jotka olivat saaneet alkuvaiheen samanaikaisen sädekemoterapian loppuun, johti merkittävästi pidentyneeseen mediaaniin etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (PFS = 6,7 vs. 4,0 kuukautta, p < 0,001). ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani (OS = 20,9 vs. 16,0 kuukautta, p < 0,001) verrattuna pelkkään TMZ-ylläpitohoitoon (ef-14-tutkimus) (4). Tämän vuoksi Yhdysvaltain FDA hyväksyi äskettäin TTFields-tuotteet, ja se sisällytettiin luokan 1 suositukseen National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) uusimmissa ohjeissa vasta diagnosoidun GBM:n hoitoon. Toistuvan GBM:n tapauksessa TTFields-monoterapian on osoitettu olevan yhtä tehokas ja ylivoimainen toksisuusprofiili verrattuna parhaiden käytäntöjen lääketieteelliseen onkologiseen hoitoon. Tämä johti Yhdysvaltain FDA:n hyväksyntään tälle indikaatiolle vuonna 2011. Lisäksi EF-14-tietojoukon post-hoc-analyysi on osoittanut, että TTFieldin lisääminen 2. linjan lääketieteelliseen onkologiseen hoitoon taudin ensimmäisen uusiutumisen yhteydessä johtaa kokonaiseloonjäämiseen. Lopuksi Pride-aineisto osoitti, että TTFieldsin lisääminen nykyiseen onkologiseen lääketieteelliseen hoitoon oli hyödyllistä.

Äskettäin tutkijat ehdottivat uutta lähestymistapaa GBM:n TTFields-hoidon aiheuttaman sähkökentän jakauman laskemiseen. Lähestymistapa hyödyntää elementtianalyysiä ja sisältää henkilökohtaisia ​​MRI-tietoja, jotta saadaan realistinen ja yksilöllinen arvio kentän voimakkuusjakaumasta, joka liittyy hoidon antimitoottiseen tehokkuuteen. Tätä lähestymistapaa käyttämällä tutkijat osoittivat, että kohdennettu kallon uudelleenmuotoilukirurgia, esim. kraniektomia tai useat pursereiät voivat parantaa merkittävästi (~ 100 %) mediaanikentän voimakkuutta supratentoriaalisissa kasvaimissa jättäen kentän jakautumisen terveissä kudoksissa ennalleen.

Nämä tulokset tukevat teoreettista perustetta, jonka mukaan pienet ja kliinisesti mahdolliset kraniektomiat voivat parantaa TTFieldsin kliinistä tehoa aivopuoliskon kasvaimissa vaarantamatta potilasturvallisuutta. Näiden löydösten perusteella tutkijat päättivät äskettäin avoimen, yksihaaraisen, prospektiivisen vaiheen 1 tutkimuksen (NCT02893137) tutkiakseen SR-leikkauksen turvallisuutta ja toteutettavuutta TTFieldsillä sekä parhaiden käytäntöjen neuroonkologisen hoidon toistuvan GBM:n hoidossa. Oikeudenkäynti oli aktiivinen joulukuusta 2016 toukokuuhun 2019. Suunniteltu potilaiden kokonaismäärä oli viisitoista. Kelpoisuuskriteereitä olivat ikä > 18 vuotta, ensimmäinen uusiutuva fokaalinen supratentoriaalinen GBM (RANO) ja KPS ≥ 70. Potilaat sensuroitiin oikealla tavalla OS:n ja PFS:n suhteen analyysin aikana, ja ne suljettiin pois taudin etenemisen, kuoleman, epäilyttäviä äkillisiä haittavaikutuksia tai ei-hyväksyttäviä haittavaikutuksia vuoksi. Ensisijainen päätetapahtuma oli toksisuus (CTCAEv4.0). Toissijaiset päätetapahtumat olivat OS, PFS, PFS-taajuus kuuden kuukauden kohdalla (PFS6), objektiivinen vasteprosentti (ORR) iRANO-kriteerien perusteella (14), elämänlaatu (QoL), Karnofskyn suorituskykypisteet (KPS) ja steroidiannos. 20 potilasta seulottiin, 2 kieltäytyi ja 3:lla oli KPS < 70. Tutkimukseen osallistuneista 15 potilaasta 4 suljettiin pois ennen TTFieldsiä radionekroosin/ei uusiutumisen, leikkauksen jälkeisen infektion, hermoston vajaatoiminnan ja suostumuksen peruuttamisen vuoksi. Kaikilla mukana olevilla potilailla (11 miestä ja 2 naista) oli GBM IDH-wt -kasvaimia (4 MGMT-metyloitua). Mediaani KPS oli 90 (vaihteluväli 70–100) ja mediaani-ikä 57 vuotta (vaihteluväli 39–67). Kaikki potilaat saivat suurimman turvallisen resektion uusiutumisen yhteydessä (4:llä ei ollut jäännöskasvainta (RANO), 5 ei-mitattavissa olevaa sairautta ja 2 mitattavissa olevaa sairautta). 9 potilasta sai adjuvanttia bevasitsumabimonoterapiaa ja 2 temotsolomidihoitoa. Kallovaurioalueen keskimääräinen pinta-ala oli 10,6 cm2 (vaihteluväli 7 - 37 cm2) ja mediaanikentän vahvistuminen 43 % (vaihteluväli 25 - 59 %). Seurannan keston mediaani oli 10 kuukautta ja mediaani TTFields-yhteensopivuus 90 % (vaihteluväli 48-98 %). Emme havainneet epäilyttäviä vakavia haittavaikutuksia, ei asteen 4/5 SAE-tapauksia, 12 asteen 3 SAE-tapausta (6 yleistynyttä kohtausta potilailla, joilla on tunnettu epilepsia, 1 leikkauksen jälkeinen infektio, 1 ripuli, 1 TIA, 1 väsymys, 1 päänsärky ja 1 syvän laskimotuki). Yleisin AE 1-2 oli päänsärky 60 % CI95 %= [32; 84], väsymys 53 %, CI95 % = [27; 79], ihottuma 47 %, CI95 % = [21; 73] ja pahoinvointi 40 %, CI95 % = [16; 68].

Mitä tulee eloonjäämistuloksiin, PFS6 oli 64 %, CI95 % = [35; 85], PFS = 8,8 kuukautta, CI95 % = [6,2; 13,2], käyttöikä = 15,0 kuukautta, CI95 % = [9,6; 16,2], ja OS12 = 64 %, CI95 % = [35;85]. Yhdellä potilaalla oli täydellinen vaste TTFieldsin aikana. Näiden tulosten perusteella tutkijat päättelivät, että kallo-remodelling-leikkaus mukaan lukien. kraniektomiaan ei liity lisätoksisuutta yhdessä TTFieldsin ja parhaiden käytäntöjen lääketieteellisen onkologisen hoidon kanssa, ja sillä on lupaavia mahdollisuuksia parantaa TTFields-tuloksia lisäämällä fokaalisesti kentän intensiteettiä kasvaimessa. Ehdotetun vaiheen 2 kokeen tarkoituksena on vahvistaa tämä hypoteesi satunnaistetussa vertailuympäristössä.

MENETELMÄT JA ANALYYSI Kokeilusuunnittelu Tutkimus on suunniteltu tutkijan aloitteeksi, prospektiiviseksi, monikeskukseksi, monikansalliseksi, satunnaistetuksi, minimax-kaksivaiheiseksi, vertailevaksi, vaiheen 2 tutkimukseksi, jossa tutkitaan intervention ylivoimaista tehokkuutta. Kontrolliryhmään satunnaistetut potilaat saavat TTFields-hoitoa sekä parhaan lääkärin valitsemaa lääketieteellistä onkologista hoitoa (BPC-hoitoa) ja interventiohaaran potilaat saavat SR-leikkauksen TTFields- ja BPC-hoidon lisäksi. Tutkimukseen otetaan mukaan 70 potilasta 4–6 Skandinavian maasta, sponsorina ja koordinoijana Aarhusin yliopistollinen sairaala, Tanska. Ensisijainen tulos on kokonaiseloonjääminen 12 kuukauden kohdalla (OS12), ja koe on suunniteltu havaitsemaan 20 %:n nousu OS12:ssa interventiohaarassa verrattuna kontrolliin (40 %:sta kontrollihaarassa 60 %:iin interventiohaarassa). Toissijaisia ​​tuloksia ovat etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), elämänlaatu (QoL), kliininen suorituskyky ja objektiivinen vasteprosentti (ORR). Väliaikainen hyödyttömyysanalyysi tehdään 12 kuukauden seurannan jälkeen ensimmäisille 52 potilaalle. Tutkimus lopetetaan välianalyysiin, jos OS12 kuukautta on pienempi kontrollihaarassa kuin interventiohaarassa. Tutkimussuunnitelma ja tietojen raportointi ovat konsortin vuoden 2010 lausunnon, neuroonkologian tutkimusten gnosis-standardien, viimeaikaisten RANO-suositusten faasin 2 kokeiden suunnittelua varten neuroonkologiassa sekä yleissuositusten vaiheen 2/3 tutkimussuunnitelman mukaisia ​​(16- 19). Selvitys suoritetaan maaliskuun 2020 ja maaliskuun 2023 välisenä aikana. Osallistumisjakson odotetaan olevan kokeilun ensimmäiset 24 kuukautta.

Osallistujat Seitsemänkymmentä (70) potilasta, joilla on etenevä GBM RANO-kriteerien mukaan, otetaan mukaan. Potentiaaliset kokeen osallistujat tunnistetaan institutionaalisissa monitieteisissä neuroonkologisissa kasvainlautakunnissa ja lähetetään myöhemmin kelpoisuusseulontaan. Koulutettu neuroradiologi arvioi kaikki inkluusioskannaukset. Potilaat, jotka eivät heti kelpaa, esim. heikon suorituskyvyn, multifokaalisen sairauden, merkittävän komorbiditeetin, kallon ulkopuolisen primaarisen kasvaimen todisteiden tai muiden poissulkevien olosuhteiden vuoksi ei lähetetä seulonnalle.

Kokeellinen interventio Potilaat satunnaistetaan 1:1 toiseen kahdesta tutkimushaarasta, jotta he saavat joko 1) SR-leikkauksen, TTFieldsin ja parhaiden käytäntöjen mukaista onkologista hoitoa (interventiohaara) tai 2) TTFields- ja parhaiden käytäntöjen mukaista onkologista hoitoa yksinään (kontrolli). käsivarsi). Parhaan käytännön hoitoon kuuluu tyypillisesti myös mahdollisimman turvallinen resektio. Koska interventio (SR-leikkaus) on tehokas vain TTFields-hoidon aikana, TTFields jatkuu, kunnes 1) potilas suljetaan pois tutkimuksesta, 2) ilmenee interventioon liittyvä epäilty odottamaton vakava haittavaikutus (SUSAR) tai 3) eettinen tai tutkijoiden määrittämä lääketurvallinen vasta-aihe TTFields-hoidon jatkamiselle. Tämä tarkoittaa, että hoitoa voidaan jatkaa etenemisen jälkeen niin kauan kuin aktiivinen hoito on aiheellista, ja joissakin tapauksissa myötätuntoisena käytönä.

Otoskoko ja tilastolliset näkökohdat Otoskoon laskelmat perustuivat satunnaistettuun, vertailevaan, minimax-kaksivaiheiseen suunnitteluun ja OS12:n binomiaaliseen primaaritulokseen protokollan mukaan hoidetulle potilaspopulaatiolle, eli jolle TTFields-hoito aloitettiin. Tämä tarkoittaa, että potilaat, jotka suljettiin pois ennen TTFields-hoidon aloittamista, eivät sisälly ensisijaiseen tulosanalyysiin. Siksi lisää potilaita voidaan ottaa mukaan sen varmistamiseksi, että suunniteltu näyte saa aktiivista TTFields-hoitoa. Kokeilun tavoitteena on selvittää, onko interventio parempi kuin kontrolli ja siten jatkotutkimuksen arvoinen vaihe 3. Odotettu OS12 kontrollihaarassa on asetettu 40 %:iin EORTC 26101 -tutkimuksen perusteella, jossa potilaita, joilla GBM uusiutui ensimmäisen kerran, hoidettiin lomustiinimonoterapialla tai lomustiini/bevasitsumabi-yhdistelmähoidolla. Kokeilu osoitti OS12:n olevan noin 30 %, ja siksi asetimme OS12:n odotetun tason olevan hieman tämän kynnyksen yläpuolella, koska hoitoon lisätään TTFields, joka muuten edustaa suositeltua käytäntöä. Tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimuksia, jotka antaisivat tarkkoja OS12-estimaatteja populaatiolle, joka olisi verrattavissa tutkimuksen kontrolliryhmään, ja siksi perustuimme arvioon pelkkää TTFieldsin odotettua 10 %:n hyötyyn verrattuna EORTC 26101:een. Asetetaan väärien positiivisten ja väärien negatiivisten koetulosten todennäköisyydet arvoksi α = 0,15 ja 1-β = 0,80, ja määritetään OS12:n odotetuksi tavoitetasoksi OS12 = 0,6, eli 20 % absoluuttinen lisäys (ja 50 %). suhteellinen lisäys) vertailuryhmään verrattuna, laskemme otoksen enimmäiskoon n = 42 potilasta kussakin haarassa (yhteensä n = 84) ja odotetun kokonaisotoskoon (en = 69,8). Odotettu otoskoko en lasketaan seuraavasti: en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), missä n1 = 52 on molempien ryhmien kollektiivinen otoskoko välianalyysissä (vaihe 1), pet0 = 0,44 on varhaisen todennäköisyys. turha lopettaminen. Luvut perustuvat annettuihin tilastollisiin parametreihin ja kaksivaiheiseen minimax-suunnitteluun sh jung 2018:ssa. Väliaikainen hyödyttömyysanalyysi suoritetaan 52 potilaan päätepisteen arvioinnin jälkeen, ja tutkimus lopetetaan, jos kokeellinen ryhmä toimii huonommin kuin kontrolliryhmä. Tässä tapauksessa hyödyttömyyskriteeri määritellään OS12-kokeelliseksi <OS12-kontrolliksi, ja tämä johtopäätös määrittää hyödyttömyyden marginaaliteholla ja merkitsevyystasolla 1-β* = 0,80 ja α* = 0,20, vastaavasti. Jos tutkimusta ei päätetä välivaiheen 1 analyysissä, tutkimus etenee ottamalla mukaan yhteensä 84 potilasta ja päättyy, kun lopulliset OS12-päätepistetiedot on saatu kaikilta potilailta.

PFS:n ja OS:n vaarasuhteiden toissijaiset tulosmitat testataan log-rank-testillä 0,05 alfan tasolla. Aika tapahtumaan päätepisteet arvioidaan satunnaistamisen ajankohdasta alkaen. Toksisuus ja haittatapahtumat raportoidaan käyttämällä absoluuttisia lukuja ja asianmukaisia ​​riskiarvioita. Lopullinen analyysi tehdään, kun kaikki potilaat on suljettu pois tai sensuroitu, esim. oikeudenkäynnin päättymisen tai seurannan menettämisen vuoksi. Tehdään ennustetekijöihin perustuva alaryhmäanalyysi, mm. potilaan ominaisuuksien analysointi kummassakin käsivarressa ja mahdollisten interventioon reagoivien ominaisuuksien tunnistaminen. Tämä sisältää myös korrelaatioanalyysin lasketun kenttäjakauman ja tulosestimaattien välillä. Analyysit perustuvat sekä intent-to-treat -populaatioon että aktiiviseen hoitoon siirtyvään väestöön (protokollan mukaan), ts. Vähintään neljä viikkoa aktiivista TTFields-hoitoa ≥75 %:n keskimääräisellä hoitomyöntyvyydellä.

Satunnaistaminen ja sokkouttaminen Potilaat satunnaistetaan välittömästi tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen, eli ennen ensimmäistä leikkausta. Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä randomization.com-sivustoa ja potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan TTFieldsin ja parhaiden käytäntöjen mukaista onkologista lääketieteellistä hoitoa ilman kallon uudelleenmuotoiluleikkausta. Tutkimuksen päätepisteiden arviointikomitea on sokea interventiolle. Paikalliset päätutkijat, apututkijat ja osatutkijat eivät sokeuteta, koska optimaalinen ryhmän suunnittelu edellyttää tietoa kallon uusintaleikkauksesta. Kallo-remodeling-leikkauksen suorittavaa leikkauskirurgia ei sokeuteta. Potilaita ei sokeuteta, koska potilas voi tuntea kallon muodon ja siten määrittää, suoritettiinko SR-leikkaus.

Riskit ja varotoimet Optune®-hoitoa koskevat yleiset turvallisuusnäkökohdat on kuvattu Novocure®:n toimittamassa asiaan liittyvässä teknisessä ja turvallisuusmateriaalissa. Yleisesti ottaen TTFields-hoitoa pidetään turvallisena ja tunnustettuna GBM:n hoitona. Yleisin haittavaikutus on paikallinen ihottuma anturiryhmien alla olevalla alueella. Ihottuman riskiä pienentää liikuttamalla ryhmiä hieman säännöllisten ryhmien vaihtamisen aikana. Ihottumaa voidaan tarvittaessa hoitaa paikallisilla kortikosteroideilla, useammin vaihtamalla elektrodit ja lyhyillä tauoilla TTFields-hoidossa. Aivovamman riski leikkauksen kallon uudelleenmuotoilun vuoksi on minimaalinen, koska koko leikkaus suoritetaan ekstraduraalisesti. Pienet kraniektomiat eivät aiheuta merkittävää mekaanisen aivovaurion riskiä. Suuremmissa kallonpoistoleikkauksissa voidaan käyttää ulkoista suojaavaa päähinettä, kuten suojaamattoman aivoalueen päällä olevaa mekaanista vahvistusta, vähentämään traumaattisen aivovaurion riskiä kraniektomian jälkeen. Leikkauksen jälkeisen infektion tai heikentyneen haavan paranemisen yhteydessä annetaan antibioottihoitoa. Tarvittaessa voidaan suorittaa haavan kirurginen korjaus/puhdistus ja mahdollisesti luuläpän poistaminen. Tällaisissa tapauksissa potilas voi jatkaa TTFields-hoidon saamista tai jatkamista sopivana ajankohtana, jos se on potilaan edun mukaista. Infektoituneen luuläpän poistamisen jälkeinen TTFields-hoito voidaan hyväksyä, vaikka kallonpoiston koko ylittää 30 cm2. Kaikissa tapauksissa päätös TTFields-hoidon jatkamisesta leikkauksen jälkeen perustuu potilaan odotetun turvallisuuden ja hyödyn huolelliseen harkintaan. Kaikille osallistujille kerrotaan tilanteista ja haittatapahtumista, joissa tarvitaan lääketieteellistä apua. Tutkijat tai asianmukaisesti koulutettu lääkintähenkilöstö ovat käytettävissä hoitoon tai protokollaan liittyvää välitöntä apua tai lääketieteellistä neuvontaa varten. Potilaat saavat yhteystiedot laitetukiasiantuntijalle, johon he voivat ottaa yhteyttä teknisissä ongelmissa tai huomioissa.

Seuranta ja laadunvalvonta Hanke noudattaa kansainvälistä hyvän kliinisen käytännön ohjeistusta (ICH-GCP ja ds/en iso 14155:2012). Ihmisille tarkoitettujen lääkinnällisten laitteiden kliininen tutkimus – hyvä kliininen käytäntö) ja sitä valvoo paikallinen sopimustutkimusorganisaatio (CRO). Lähdetietoihin, suostumuksen varmentamiseen sekä haittatapahtumien ja läheltä piti -tapahtumien käsittelyyn sovelletaan 20 % otoksellista seurantaa. Täysi pääsy kaikkiin lähdetietoihin, mukaan lukien potilastiedot myönnetään asiaankuuluvien kansallisten toimivaltaisten viranomaisten suorittaman tutkimustarkastuksen yhteydessä. Protokollan kokeelliset "lupaukset" rekisteröidään projektikokeilun päätiedostoon ja raportoidaan asianomaisille viranomaisille. Protokollan muutokset toimitetaan asianomaisten viranomaisten hyväksyttäväksi GCP-ohjeiden ja -määräysten mukaisesti.

Levitys Kaikki tulokset julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa kansainvälisissä tieteellisissä julkaisuissa ja esitellään kansainvälisissä tieteellisissä konferensseissa akateemisista johtopäätöksistä riippumatta. Positiiviset, negatiiviset ja epäselvät tulokset ovat julkisesti saatavilla.