Förbättring av tumörbehandlingsfältsbehandling för hjärncancerpatienter med skallremodelleringskirurgi (neurokirurgi) (OptimalTTF-2)

Inledning Tumörbehandlingsfält (TTFields) är lågintensiva (1-3 v/m) mellanfrekventa (200 khz för GBM) alternerande fält som stör celldelningen. Behandlingen används alltmer som en kompletterande modalitet för patienter med glioblastom (GBM). Nyligen genomförda randomiserade kliniska studier har visat tolerabilitet av TTFields (Optune®, Novocure®) för både nydiagnostiserade och återkommande GBM och en betydande och varaktig överlevnadsfördel i den tidigare populationen. Specifikt resulterade tillägget av TTFields till underhållsbehandling med temozolomid (TMZ) för nyligen diagnostiserade GBM-patienter, som hade avslutat initial samtidig radiokemoterapi, i signifikant förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS = 6,7 vs. 4,0 månader, p<0,001) och median total överlevnad (OS = 20,9 vs. 16,0 månader, p<0,001) jämfört med enbart underhållsbehandling med TMZ (ef-14-studie) (4). Följaktligen godkändes TTFields nyligen av US FDA och inkluderades som en kategori 1-rekommendation i de senaste riktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network (NCCN) för behandling av nydiagnostiserad GBM. För återkommande GBM har TTFields monoterapi visat sig ha likvärdig effekt och en överlägsen toxicitetsprofil jämfört med bästa praxis medicinsk onkologisk terapi. Detta ledde till att amerikanska FDA godkände denna indikation 2011. Dessutom har en post-hoc-analys av EF-14-datauppsättningen indikerat att tillägget av TTFields till andra linjens medicinska onkologiska behandling vid första sjukdomsrecidiv leder till en total överlevnadsfördel. Slutligen visade stolthetsdataset att tillägget av TTFields till nuvarande praxis för medicinsk onkologisk behandling var fördelaktigt.

Nyligen föreslog utredarna ett nytt tillvägagångssätt för att beräkna den elektriska fältfördelningen som induceras av TTFields terapi av GBM. Tillvägagångssättet använder finita element-analys och inkluderar personlig MR-data för att ge en realistisk och individualiserad uppskattning av fältintensitetsfördelningen, som är associerad med behandlingens antimitotiska effekt. Med hjälp av detta tillvägagångssätt visade utredarna att målinriktad skallremodelleringskirurgi, t.ex. kraniektomi eller flera borrhål, kan ge en avsevärd och mycket fokuserad förbättring (~100%) av medianfältintensiteten i supratentoriella tumörer, samtidigt som fältfördelningen i friska vävnader opåverkas.

Dessa resultat stödjer det teoretiska skälet att små och kliniskt genomförbara kraniektomier kan förbättra den kliniska effekten av TTFields för cerebrala hemisfäriska tumörer utan att kompromissa med patientsäkerheten. Baserat på dessa fynd avslutade utredarna nyligen en öppen, enarms, prospektiv fas 1-studie (NCT02893137) för att undersöka säkerheten och genomförbarheten av SR-kirurgi med TTFields och bästa praxis neuro-onkologisk terapi för återkommande GBM. Rättegången var aktiv från december 2016 till maj 2019. Det planerade totala antalet patienter var femton. Behörighetskriterier inkluderade ålder > 18 år, första recidiv focal supratentorial GBM (RANO) och KPS ≥ 70. Patienterna högercensurerades för OS och PFS vid analystillfället och exkluderades vid progression, död, SUSAR eller oacceptabla biverkningar. Det primära effektmåttet var toxicitet (CTCAEv4.0). De sekundära effektmåtten var OS, PFS, PFS-frekvens efter sex månader (PFS6), objektiv svarsfrekvens (ORR) baserat på iRANO-kriterierna (14), livskvalitet (QoL), Karnofsky prestationspoäng (KPS) och steroiddos. 20 patienter screenades, 2 avböjde och 3 hade KPS < 70. Av de 15 inkluderade patienterna exkluderades 4 före TTFields på grund av radionekros/icke-recidiv, postoperativ infektion, neurodeficit respektive återkallande av samtycke. Alla inkluderade patienter (11 män och 2 kvinnor) hade GBM IDH-wt-tumörer (4 MGMT-metylerade). Median KPS var 90 (intervall 70-100) och medianålder 57 år (intervall 39 till 67). Alla patienter fick maximal säker resektion vid återfall (4 hade ingen kvarvarande tumör (RANO), 5 icke-mätbar sjukdom och 2 mätbar sjukdom). 9 patienter fick adjuvant bevacizumab som monoterapi och 2 temozolomid återprovokerade. Den genomsnittliga skalldefektarean var 10,6 cm2 (intervall 7 till 37 cm2) och medianfältförstärkningen 43 % (intervall 25 till 59 %). Medianuppföljningstiden var 10 månader och medianvärdet för TTFields-efterlevnad 90 % (intervall 48 till 98 %). Vi observerade inga SUSAR, inga grad 4/5 SAE, 12 grad 3 SAE (6 generaliserade anfall hos patienter med känd epilepsi, 1 postoperativ infektion, 1 diarré, 1TIA, 1 trötthet, 1 huvudvärk och 1 DVT). Den vanligaste grad AE 1-2 var huvudvärk 60% CI95%= [32; 84], trötthet 53 %, CI95 %= [27; 79], hudutslag 47 %, CI95 %= [21; 73], och illamående 40 %, CI95 %= [16; 68].

När det gäller överlevnadsresultat var PFS6 64%, CI95%= [35; 85], PFS= 8,8 månader, CI95 %= [6,2; 13,2], OS= 15,0 månader, CI95%= [9,6;16,2], och OS12=64%, CI95%= [35;85]. En patient hade fullständig respons under TTFields. Baserat på dessa resultat drog forskarna slutsatsen att skallremodelleringskirurgi inkl. kraniektomi är inte associerad med ytterligare toxicitet i kombination med TTFields och bästa praxis medicinsk onkologisk behandling och har en lovande potential för att förbättra TTFields resultat genom att fokalt öka fältintensiteten i tumören. Den föreslagna fas 2-studien syftar till att validera denna hypotes i en randomiserad jämförande miljö.

METODER OCH ANALYS Studiedesign Studien är utformad som en utredare initierad, prospektiv, multicenter, multinationell, randomiserad, minimax tvåstegs, jämförande fas 2-studie, som undersöker överlägsen effektivitet av interventionen. Patienter som randomiserats till kontrollarmen kommer att få TTFields plus bästa läkares val medicinsk onkologisk behandling (BPC-behandling) och patienter i interventionsarmen kommer att få SR-kirurgi utöver TTFields och BPC-behandling. Studien kommer att registrera en förväntad urvalsstorlek på 70 patienter från 4-6 skandinaviska länder med Aarhus Universitetssjukhus, Danmark, som sponsor och koordinerande plats. Det primära resultatet kommer att vara total överlevnad vid 12 månader (OS12) och studien är utformad för att upptäcka en 20 % ökning av OS12 i interventionsarmen jämfört med kontroll (från 40 % i kontrollarmen till 60 % i interventionsarmen). Sekundära resultat kommer att inkludera progressionsfri överlevnad (PFS), livskvalitet (QoL), klinisk prestation och objektiv svarsfrekvens (ORR). Interimistisk meningslöshetsanalys kommer att genomföras efter 12 månaders uppföljning av de första 52 patienterna. Försöket kommer att stoppas vid interimsanalys om OS12-månaderna är lägre i kontrollarmen jämfört med interventionsarmen. Försöksdesignen och datarapporteringen är i enlighet med 2010 års konsorts uttalande, gnosisstandarderna för neuroonkologiska prövningar, de senaste RANO-rekommendationerna för fas 2-studiedesign inom neuroonkologi och allmänna rekommendationer för fas 2/3-studiedesign (16- 19). Studien kommer att genomföras under perioden mars 2020 till mars 2023. Inklusionsperioden förväntas vara de första 24 månaderna av rättegången.

Deltagare Sjuttio (70) patienter med progressiv GBM enligt RANO-kriterier kommer att registreras. Potentiella försöksdeltagare kommer att identifieras vid en institutionell multidisciplinär neuro-onkologisk tumörstyrelse och därefter hänvisas till behörighetsscreening. Alla inklusionsskanningar bedöms av en utbildad neuroradiolog. Patienter som är omedelbart olämpliga, t.ex. på grund av dålig prestationsstatus, multifokal sjukdom, signifikant komorbiditet, tecken på extrakraniell primärtumör eller andra uteslutande omständigheter, kommer inte att remitteras till screening.

Experimentell intervention Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till en av två studiearmar för att få antingen 1) SR-kirurgi, TTFields och bästa praxis medicinsk onkologisk terapi (interventionsarm), eller 2) TTFields och bästa praxis medicinsk onkologisk terapi ensam (kontroll). ärm). Behandling med bästa praxis inkluderar vanligtvis också maximal säker resektion. Eftersom interventionen (SR-kirurgi) endast är effektiv under TTFields-terapi, kommer TTFields att fortsätta tills 1) patient utesluts från studien, 2) förekomsten av en misstänkt oväntad allvarlig biverkning (SUSAR) relaterad till interventionen, eller 3) etisk eller medicinsk säkerhetskontraindikation för ytterligare TTFields-terapi fastställd av utredarna. Detta innebär att behandlingen kan fortsätta efter progression, så länge aktiv behandling är indicerad, och i vissa fall som compassionate use.

Provstorlek och statistiska överväganden Beräkningarna av urvalsstorleken baserades på en randomiserad, jämförande, minimax tvåstegsdesign och det binomala primära resultatet av OS12 för patientpopulationen som behandlades enligt protokoll, dvs. för vilken TTFields-terapi inleddes. Detta innebär att patienter som exkluderats innan TTFields-behandlingsstart inte ingår i den primära resultatanalysen. Därför kan ytterligare patienter registreras för att säkerställa att det planerade provet får aktiv TTFields-behandling. Syftet med prövningen är att avgöra om interventionen är överlägsen kontroll och därmed värdig ytterligare fas 3-utredning. Det förväntade OS12 i kontrollarmen är satt till 40 % baserat på EORTC 26101-studien, där patienter med första recidiv av GBM behandlades med lomustine monoterapi eller lomustine/bevacizumab kombinationsterapi. Försöket visade en OS12 på cirka 30 % och vi satte därför den förväntade nivån för OS12 till något över denna tröskel med tanke på att TTFields läggs till behandlingen som annars representerar rekommenderad praxis. Det finns inga aktuella studier som ger korrekta OS12-uppskattningar för en population som är jämförbar med studiens kontrollarm och vi baserade därför uppskattningen på en förväntad nytta på 10 % från enbart TTFields jämfört med EORTC 26101. Att ställa in sannolikheten för falskt positiva och falskt negativa försöksresultat till α = 0,15 respektive 1-β = 0,80, och definiera den förväntade målnivån för OS12 till OS12 = 0,6, dvs. en 20 % absolut ökning (och 50 % relativ ökning) jämfört med kontrollarmen, beräknade vi en maximal provstorlek på n = 42 patienter i varje arm (totalt n = 84) och en förväntad total provstorlek (en = 69,8). Den förväntade urvalsstorleken en beräknas som en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), där n1 = 52 är den samlade urvalsstorleken för båda grupperna vid interimsanalys (steg 1), pet0 = 0,44 är sannolikheten för tidigt meningslös uppsägning. Siffrorna är baserade på de givna statistiska parametrarna och en tvåstegs minimaxdesign som ges i sh jung 2018. Interimistisk meningslöshetsanalys kommer att utföras efter endpointbedömning av 52 patienter och prövningen kommer att avslutas om den experimentella armen presterar sämre än kontrollarmen. I det här fallet kommer futilitetskriteriet att definieras som OS12experimentell < OS12kontroll och denna slutsats kommer att bestämma futilitet vid marginalstyrka och signifikansnivåer på 1-β* = 0,80 respektive α* = 0,20. Om prövningen inte avslutas vid interimsanalys i steg 1, kommer prövningen att fortsätta med att registrera totalt 84 patienter och avslutas när de slutliga OS12-endpointdata har erhållits för alla patienter.

De sekundära utfallsmåtten för riskkvoter för PFS och OS kommer att testas med log-rank-testet på 0,05 alfa-nivån. Endpoints för tid till händelse kommer att uppskattas från tidpunkten för randomisering. Toxicitet och biverkningar kommer att rapporteras med hjälp av absoluta tal och lämpliga riskuppskattningar. Slutlig analys kommer att genomföras när alla patienter har exkluderats eller censurerats, t.ex. på grund av slutet av rättegången, eller förlust till uppföljning. Subgruppsanalys baserad på prognostiska faktorer kommer att utföras, inkl. analys av patientegenskaper i varje arm och identifiering av egenskaper hos potentiella svarspersoner på interventionen. Detta kommer också att innefatta en korrelationsanalys mellan den beräknade fältfördelningen och utfallsuppskattningarna. Analyser kommer att baseras på både avsikten att behandla populationen och befolkningen som går vidare till aktiv terapi (enligt protokoll), dvs. Minst fyra veckors aktiv TTFields-behandling med ≥75 % genomsnittlig följsamhet.

Randomisering och blindning Patienter kommer att randomiseras omedelbart efter inskrivningen i studien, d.v.s. före den första operationen. Randomisering kommer att utföras med hjälp av randomization.com och patienter kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande för att få TTFields och bästa praxis medicinsk onkologisk behandling utan skallremodelleringskirurgi. Utvärderingskommittén för studiens effektmått kommer att bli blind för interventionen. Lokala huvudutredare, medutredare och underutredare kommer inte att förblindas, eftersom optimal arrayplanering kommer att kräva kunskap om operation för skallremodellering. Den opererande kirurgen som utför skallremodelleringsoperationen kommer inte att bli blind. Patienterna kommer inte att bli blinda, eftersom det kommer att vara möjligt för patienten att känna skallkonfigurationen och därigenom avgöra om SR-operation utfördes.

Risker och säkerhetsåtgärder Allmänna säkerhetsöverväganden beträffande Optune®-terapi beskrivs i det relaterade tekniska och säkerhetsmaterial som tillhandahålls av Novocure®. Generellt sett anses TTFields-terapi vara en säker och erkänd behandling för GBM. Den vanligaste biverkningen är lokala hudutslag i området som ligger under givararrayerna. Risken för hudutslag minskar genom att arrayerna flyttas något under regelbundna arraybyten. Hudutslag kan behandlas med topikala kortikosteroider, mer frekvent elektrodbyte och korta uppehåll i TTFields-behandlingen vid behov. Risken för hjärnskada på grund av skallremodelleringsaspekten av operationen är minimal, eftersom hela operationen utförs extraduralt. Mindre kraniektomier utgör ingen betydande risk för mekanisk hjärnskada. För större kraniektomier kan yttre skyddande huvudbonader, såsom en keps med mekanisk förstärkning över det oskyddade hjärnområdet, användas för att minska risken för traumatisk hjärnskada efter kraniektomi. Vid postoperativ infektion eller försämrad sårläkning kommer antibiotikabehandling att ges. Vid behov kan kirurgisk revision/debridering av såret och eventuellt avlägsnande av benfliken utföras. I sådana fall kan patienten fortsätta att ta emot eller fortsätta TTFields-terapi vid lämplig tidpunkt, om det ligger i patientens bästa. TTFields-terapi efter avlägsnande av den infekterade benfliken kan accepteras även om kraniektomistorleken överstiger 30 cm2. I samtliga fall kommer beslutet om att fortsätta med TTFields-behandling efter operationen att baseras på noggrant övervägande av förväntad säkerhet och nytta för patienten. Alla deltagare kommer att informeras om situationer och biverkningar där läkarvård krävs. Utredare eller korrekt utbildad medicinsk personal kommer att vara tillgängliga för omedelbar uppmärksamhet eller medicinsk rådgivning som är specifik för behandlingen eller protokollet. Patienterna kommer att få kontaktinformation till specialisten på enhetssupport, som de kan kontakta vid tekniska problem eller överväganden.

Övervakning och kvalitetskontroll Projektet kommer att följa internationella riktlinjer för god klinisk praxis (ICH-GCP och ds/en iso 14155:2012. Klinisk undersökning av medicintekniska produkter för människor - god klinisk praxis) och övervakas av den lokala kontraktsforskningsorganisationen (CRO). Källdata, verifiering av samtycke och hantering av ogynnsamma händelser och nästan-olyckor kommer att omfattas av 20 % provtagningsövervakning. Full tillgång till all källdata, inkl. patientjournaler, kommer att beviljas i samband med prövningar av de relevanta nationella behöriga myndigheterna. Experimentella "avståenden" från protokollet kommer att registreras i projektförsökets masterfil och rapporteras till relevanta myndigheter. Ändringar av protokollet kommer att lämnas in för godkännande av relevanta myndigheter i enlighet med GCP:s riktlinjer och föreskrifter.

Spridning Alla resultat kommer att publiceras i peer-reviewed internationella vetenskapliga tidskrifter och presenteras på internationella vetenskapliga konferenser, oavsett akademiska slutsatser. Positiva, negativa och ofullständiga resultat kommer att vara allmänt tillgängliga.