Miglioramento dei campi di trattamento dei tumori Trattamento per i pazienti con cancro al cervello sottoposti a chirurgia di rimodellamento del cranio (neurochirurgia) (OptimalTTF-2)

Introduzione I campi di trattamento del tumore (TTField) sono campi alternati a bassa intensità (1-3 v/m) a frequenza intermedia (200 khz per GBM) che interrompono la divisione cellulare. Il trattamento è sempre più utilizzato come modalità supplementare per i pazienti con glioblastoma (GBM). Recenti studi clinici randomizzati hanno dimostrato la tollerabilità di TTFields (Optune®, Novocure®) sia per il GBM di nuova diagnosi che per quello ricorrente e un vantaggio di sopravvivenza significativo e sostenuto nella popolazione precedente. In particolare, l'aggiunta di TTFields alla terapia di mantenimento con temozolomide (TMZ) per i pazienti con GBM di nuova diagnosi, che avevano completato la radiochemioterapia concomitante iniziale, ha determinato un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS = 6,7 vs. 4,0 mesi, p<0,001) e sopravvivenza globale mediana (OS = 20,9 vs. 16,0 mesi, p<0,001) rispetto alla sola terapia di mantenimento con TMZ (studio ef-14) (4). Di conseguenza, TTFields è stato recentemente approvato dalla FDA statunitense e incluso come raccomandazione di categoria 1 nelle più recenti linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il trattamento del GBM di nuova diagnosi. Per il GBM ricorrente, la monoterapia con TTFields ha dimostrato di avere un'efficacia equivalente e un profilo di tossicità superiore rispetto alla migliore terapia medica oncologica. Ciò ha portato all'approvazione della FDA statunitense per questa indicazione nel 2011. Inoltre, un'analisi post-hoc del set di dati EF-14 ha indicato che l'aggiunta di TTFields al trattamento medico oncologico di seconda linea alla prima recidiva della malattia porta a un beneficio di sopravvivenza globale. Infine, il set di dati dell'orgoglio ha mostrato che l'aggiunta di TTFields alla pratica corrente del trattamento medico oncologico è stata vantaggiosa.

Recentemente, i ricercatori hanno proposto un nuovo approccio per calcolare la distribuzione del campo elettrico indotta dalla terapia TTFields del GBM. L'approccio utilizza l'analisi degli elementi finiti e incorpora dati MRI personalizzati per fornire una stima realistica e individualizzata della distribuzione dell'intensità del campo, che è associata all'efficacia antimitotica del trattamento. Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno dimostrato che la chirurgia mirata al rimodellamento del cranio, ad es. craniectomia o fori multipli di bava, possono fornire un miglioramento sostanziale e altamente focalizzato (~ 100%) dell'intensità del campo mediano nei tumori sopratentoriali, lasciando inalterata la distribuzione del campo nei tessuti sani.

Questi risultati supportano la logica teorica secondo cui craniectomie piccole e clinicamente fattibili possono migliorare l'efficacia clinica dei TTField per i tumori emisferici cerebrali senza compromettere la sicurezza del paziente. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno recentemente concluso uno studio prospettico di fase 1 in aperto, a braccio singolo (NCT02893137) per studiare la sicurezza e la fattibilità della chirurgia SR con TTFields e la migliore pratica di terapia neuro-oncologica per GBM ricorrente. Il processo è stato attivo da dicembre 2016 a maggio 2019. Il numero totale previsto di pazienti era quindici. I criteri di ammissibilità includevano età > 18 anni, GBM sopratentoriale focale alla prima recidiva (RANO) e KPS ≥ 70. I pazienti sono stati censurati a destra per OS e PFS al momento dell'analisi ed esclusi per progressione, decesso, SUSAR o eventi avversi inaccettabili. L'endpoint primario era la tossicità (CTCAEv4.0). Gli endpoint secondari erano OS, PFS, tasso di PFS a sei mesi (PFS6), tasso di risposta obiettiva (ORR) basato sui criteri iRANO (14), qualità della vita (QoL), Karnofsky Performance Score (KPS) e dose di steroidi. 20 pazienti sono stati sottoposti a screening, 2 hanno rifiutato e 3 avevano KPS <70. Dei 15 pazienti arruolati, 4 sono stati esclusi prima del TTField a causa rispettivamente di radionecrosi/non recidiva, infezione post-operatoria, neurodeficit e ritiro del consenso. Tutti i pazienti inclusi (11 maschi e 2 femmine) presentavano tumori GBM IDH-wt (4 MGMT-metilati). Il KPS mediano era di 90 (intervallo 70-100) e l'età mediana di 57 anni (intervallo da 39 a 67). Tutti i pazienti hanno ricevuto la massima resezione sicura alla recidiva (4 non presentavano tumore residuo (RANO), 5 malattia non misurabile e 2 malattia misurabile). 9 pazienti hanno ricevuto la monoterapia adiuvante con bevacizumab e 2 rechallenge con temozolomide. L'area media del difetto cranico era di 10,6 cm2 (intervallo da 7 a 37 cm2) e l'enhancement mediano del campo era del 43% (intervallo da 25 a 59%). La durata mediana del follow-up è stata di 10 mesi e la compliance mediana di TTFields è stata del 90% (intervallo da 48 a 98%). Non abbiamo osservato SUSAR, nessun SAE di grado 4/5, 12 SAE di grado 3 (6 convulsioni generalizzate in pazienti con epilessia nota, 1 infezione post-operatoria, 1 diarrea, 1TIA, 1 affaticamento, 1 cefalea e 1 TVP). L'AE di grado 1-2 più comune è stato il mal di testa 60% CI95%= [32; 84], affaticamento 53%, CI95%= [27; 79], rash cutaneo 47%, CI95%= [21; 73], e nausea 40%, CI95%= [16; 68].

Per quanto riguarda i risultati di sopravvivenza, la PFS6 era del 64%, CI95%= [35; 85], PFS= 8,8 mesi, CI95%= [6,2; 13.2], OS= 15.0 mesi, CI95%= [9.6;16.2], e OS12= 64%, CI95%= [35;85]. Un paziente ha avuto una risposta completa durante i TTFields. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno concluso che la chirurgia di rimodellamento del cranio incl. la craniectomia non è associata a tossicità aggiuntiva in combinazione con TTFields e il trattamento oncologico medico di migliore pratica e detiene un potenziale promettente per migliorare l'esito di TTFields aumentando focalmente l'intensità del campo nel tumore. Lo studio di fase 2 proposto mira a convalidare questa ipotesi in un contesto comparativo randomizzato.

METODI E ANALISI Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio di fase 2 avviato dallo sperimentatore, prospettico, multicentrico, multinazionale, randomizzato, minimax a due stadi, comparativo, che indaga l'efficacia superiore dell'intervento. I pazienti randomizzati al braccio di controllo riceveranno TTFields più il miglior trattamento medico oncologico scelto dal medico (trattamento BPC) e i pazienti nel braccio interventistico riceveranno chirurgia SR in aggiunta a TTFields e trattamento BPC. Lo studio arruolerà un campione previsto di 70 pazienti provenienti da 4-6 paesi scandinavi con l'ospedale universitario di Aarhus, in Danimarca, come sponsor e sito di coordinamento. L'esito primario sarà la sopravvivenza globale a 12 mesi (OS12) e lo studio è progettato per rilevare un aumento del 20% di OS12 nel braccio interventistico rispetto al controllo (dal 40% nel braccio di controllo al 60% nel braccio interventistico). Gli esiti secondari includeranno la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la qualità della vita (QoL), le prestazioni cliniche e il tasso di risposta obiettiva (ORR). L'analisi di futilità ad interim sarà condotta dopo 12 mesi di follow-up dei primi 52 pazienti. Lo studio verrà interrotto all'analisi ad interim se l'OS12 mesi è inferiore nel braccio di controllo rispetto al braccio interventistico. Il disegno dello studio e la segnalazione dei dati sono conformi alla dichiarazione del 2010 della consorte, agli standard di gnosi per gli studi neuro-oncologici, alle recenti raccomandazioni RANO per il disegno degli studi di fase 2 in neuro-oncologia e alle raccomandazioni generali per il disegno degli studi di fase 2/3 (16- 19). Lo studio sarà condotto nel periodo da marzo 2020 a marzo 2023. Il periodo di inclusione dovrebbe essere i primi 24 mesi del processo.

Partecipanti Saranno arruolati settanta (70) pazienti con GBM progressivo secondo i criteri RANO. I potenziali partecipanti allo studio saranno identificati presso un comitato multidisciplinare istituzionale per i tumori neuro-oncologici e successivamente indirizzati allo screening di idoneità. Tutte le scansioni di inclusione sono valutate da un neuroradiologo esperto. Pazienti immediatamente non idonei, ad es. a causa di scarso performance status, malattia multifocale, comorbilità significativa, evidenza di tumore primitivo extracranico o altre circostanze escluse, non saranno sottoposti a screening.

Intervento sperimentale I pazienti saranno randomizzati 1:1 a uno dei due bracci dello studio per ricevere, 1) chirurgia SR, TTField e terapia oncologica medica di migliore pratica (braccio interventistico), o 2) campi TTF e sola terapia oncologica medica di migliore pratica (controllo braccio). Il trattamento di best practice in genere includerà anche la massima resezione sicura. Poiché l'intervento (chirurgia SR) è efficace solo durante la terapia con TTFields, TTFields continuerà fino a 1) esclusione del paziente dallo studio, 2) comparsa di una sospetta reazione avversa grave inaspettata (SUSAR) correlata all'intervento, o 3) etica o controindicazione di sicurezza medica per un'ulteriore terapia con TTField determinata dagli investigatori. Ciò significa che il trattamento può continuare oltre la progressione, purché sia ​​indicato un trattamento attivo e, in alcuni casi, come uso compassionevole.

Dimensione del campione e considerazioni statistiche I calcoli della dimensione del campione si sono basati su un disegno a due stadi minimox comparativo randomizzato e sull'esito primario binomiale di OS12 per la popolazione di pazienti trattata secondo il protocollo, ovvero per i quali è stata iniziata la terapia con TTFields. Ciò significa che i pazienti esclusi prima dell'inizio della terapia con TTFields non sono inclusi nell'analisi dei risultati primari. Pertanto, è possibile arruolare ulteriori pazienti per garantire che il campione pianificato riceva un trattamento TTFields attivo. Lo scopo del processo è determinare se l'intervento è superiore al controllo e quindi meritevole di ulteriori indagini di fase 3. L'OS12 atteso nel braccio di controllo è fissato al 40% sulla base dello studio EORTC 26101, in cui i pazienti con prima recidiva di GBM sono stati trattati con lomustina in monoterapia o terapia di combinazione lomustina/bevacizumab. Lo studio ha mostrato un OS12 di circa il 30% e pertanto abbiamo impostato il livello atteso di OS12 leggermente al di sopra di questa soglia dato il fatto che TTFields viene aggiunto al trattamento che altrimenti rappresenta una pratica raccomandata. Non ci sono studi in corso che forniscano stime accurate di OS12 per una popolazione paragonabile al braccio di controllo dello studio e pertanto abbiamo basato la stima su un beneficio atteso del 10% dai soli TTFields rispetto a EORTC 26101. Impostando le probabilità di risultati falsi positivi e falsi negativi rispettivamente su α = 0,15 e 1-β = 0,80 e definendo il livello target atteso di OS12 come OS12 = 0,6, ovvero un aumento assoluto del 20% (e del 50% aumento relativo) rispetto al braccio di controllo, abbiamo calcolato una dimensione massima del campione di n = 42 pazienti in ciascun braccio (totale n = 84) e una dimensione totale del campione prevista (en = 69,8). La dimensione del campione prevista en è calcolata come en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), dove n1 = 52 è la dimensione del campione collettivo di entrambi i gruppi all'analisi ad interim (fase 1), pet0 = 0,44 è la probabilità di cessazione inutilità. I numeri si basano sui parametri statistici forniti e su un design minimax a due stadi come indicato a sh jung 2018. L'analisi di futilità provvisoria sarà condotta dopo la valutazione dell'endpoint di 52 pazienti e lo studio verrà interrotto se il braccio sperimentale ha prestazioni peggiori rispetto al braccio di controllo. In questo caso il criterio di futilità sarà definito come OS12experimental < OS12control e questa conclusione determinerà futilità a livelli marginali di potenza e significatività rispettivamente di 1-β* = 0.80 e di α* = 0.20. Se lo studio non viene terminato all'analisi intermedia della fase 1, lo studio procederà con l'arruolamento di un totale di 84 pazienti e terminerà quando i dati finali dell'endpoint OS12 saranno stati ottenuti per tutti i pazienti.

Le misure di esito secondario degli hazard rate ratio di PFS e OS saranno testate utilizzando il log-rank test a livello di 0,05 alfa. Gli endpoint time-to-event saranno stimati dal momento della randomizzazione. La tossicità e gli eventi avversi saranno riportati utilizzando numeri assoluti e stime di rischio appropriate. L'analisi finale sarà condotta quando tutti i pazienti saranno stati esclusi o censurati, ad es. a causa della fine del processo o della perdita al follow-up. Verrà eseguita l'analisi dei sottogruppi basata su fattori prognostici, incl. analisi delle caratteristiche dei pazienti in ciascun braccio e identificazione delle caratteristiche dei potenziali responder all'intervento. Ciò includerà anche un'analisi di correlazione tra la distribuzione del campo calcolata e le stime dei risultati. Le analisi si baseranno sia sulla popolazione intent-to-treat che sulla popolazione che procede alla terapia attiva (per protocollo), vale a dire Almeno quattro settimane di terapia attiva con TTFields con compliance media ≥75%.

Randomizzazione e accecamento I pazienti saranno randomizzati immediatamente dopo l'arruolamento nello studio, ovvero prima dell'intervento chirurgico iniziale. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando randomization.com e i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere TTFields e il miglior trattamento medico oncologico senza intervento chirurgico di rimodellamento del cranio. Il comitato di valutazione dell'endpoint dello studio sarà all'oscuro dell'intervento. I principali investigatori locali, i co-investigatori e i sub-investigatori non saranno accecati, poiché la pianificazione ottimale dell'array richiederà conoscenze sulla chirurgia di rimodellamento del cranio. Il chirurgo che esegue l'intervento di rimodellamento del cranio non sarà accecato. I pazienti non saranno accecati, poiché sarà possibile per il paziente sentire la configurazione del cranio e quindi determinare se è stata eseguita la chirurgia SR.

Rischi e precauzioni di sicurezza Le considerazioni generali sulla sicurezza relative alla terapia Optune® sono delineate nel relativo materiale tecnico e sulla sicurezza fornito da Novocure®. In generale, la terapia TTFields è considerata un trattamento sicuro e riconosciuto per il GBM. L'effetto avverso più comune è l'eruzione cutanea locale nell'area sottostante gli array di trasduttori. Il rischio di eruzioni cutanee sarà ridotto spostando leggermente gli array durante i normali cambi di array. L'eruzione cutanea può essere trattata con corticosteroidi topici, sostituzione più frequente degli elettrodi e brevi pause nella terapia con TTFields, se necessario. Il rischio di lesioni cerebrali dovute all'aspetto di rimodellamento del cranio della chirurgia è minimo, poiché l'intera operazione viene eseguita in modo extradurale. Le craniectomie minori non rappresentano un rischio significativo di danno cerebrale meccanico. Per le craniectomie più grandi, è possibile utilizzare un copricapo protettivo esterno, come un cappuccio con rinforzo meccanico sull'area cerebrale non protetta, per ridurre il rischio di lesioni cerebrali traumatiche dopo la craniectomia. In caso di infezione post-operatoria o di compromissione della cicatrizzazione della ferita, verrà somministrata una terapia antibiotica. Se necessario, può essere eseguita la revisione chirurgica/debridement della ferita e l'eventuale rimozione del lembo osseo. In tali casi, il paziente può procedere a ricevere o continuare la terapia con TTFields al momento opportuno, se è nel migliore interesse del paziente. La terapia con TTField dopo la rimozione del lembo osseo infetto può essere accettata anche se la dimensione della craniectomia supera i 30 cm2. In tutti i casi, la decisione se continuare con la terapia con TTFields dopo l'intervento chirurgico sarà basata su un'attenta considerazione della sicurezza e del beneficio attesi per il paziente. Tutti i partecipanti saranno informati di situazioni ed eventi avversi, in cui è richiesta assistenza medica. Gli investigatori o il personale medico adeguatamente formato saranno disponibili per l'attenzione immediata o la consulenza medica specifica per il trattamento o il protocollo. I pazienti riceveranno le informazioni di contatto dello specialista del supporto del dispositivo, che potranno contattare in caso di problemi tecnici o considerazioni.

Monitoraggio e controllo di qualità Il progetto sarà conforme alle linee guida internazionali di buona pratica clinica (ICH-GCP e ds/en iso 14155:2012. Indagini cliniche su dispositivi medici per soggetti umani - buona pratica clinica) ed essere monitorate dall'organizzazione locale di ricerca a contratto (CRO). I dati di origine, la verifica del consenso e la gestione degli eventi avversi e degli incidenti sfiorati saranno soggetti a un monitoraggio campionato del 20%. Accesso completo a tutti i dati di origine, incl. cartelle cliniche dei pazienti, saranno concessi in relazione all'ispezione del processo da parte delle autorità nazionali competenti. Le "deroghe" sperimentali al protocollo saranno registrate nel master file della sperimentazione del progetto e segnalate alle autorità competenti. Le modifiche al protocollo saranno sottoposte all'approvazione delle autorità competenti in conformità con le linee guida e i regolamenti GCP.

Disseminazione Tutti i risultati saranno pubblicati su riviste scientifiche internazionali sottoposte a revisione paritaria e presentati a conferenze scientifiche internazionali, indipendentemente dalle conclusioni accademiche. I risultati positivi, negativi e inconcludenti saranno disponibili al pubblico.