Zlepšení léčby nádorových polí u pacientů s rakovinou mozku pomocí chirurgie remodelace lebky (neurochirurgie) (OptimalTTF-2)

Úvod Pole pro léčbu nádorů (TTFields) jsou střídající se pole nízké intenzity (1-3 v/m) se střední frekvencí (200 khz pro GBM), která narušují buněčné dělení. Léčba je stále více využívána jako doplňková modalita u pacientů s glioblastomem (GBM). Nedávné randomizované klinické studie prokázaly snášenlivost TTFields (Optune®, Novocure®) pro nově diagnostikovanou i recidivující GBM a významný a trvalý přínos pro přežití u bývalé populace. Konkrétně přidání TTFields k udržovací terapii temozolomidem (TMZ) u nově diagnostikovaných pacientů s GBM, kteří dokončili úvodní souběžnou radiochemoterapii, vedlo k významně prodlouženému mediánu přežití bez progrese (PFS = 6,7 vs. 4,0 měsíce, p<0,001). a medián celkového přežití (OS = 20,9 vs. 16,0 měsíců, p<0,001) ve srovnání se samotnou udržovací terapií TMZ (studie ef-14) (4). V důsledku toho byly TTFields nedávno schváleny americkou FDA a zahrnuty jako doporučení kategorie 1 v nejnovějších pokynech od National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pro léčbu nově diagnostikované GBM. U rekurentní GBM se ukázalo, že monoterapie TTFields má ekvivalentní účinnost a lepší profil toxicity ve srovnání s osvědčenou lékařskou onkologickou terapií. To vedlo v roce 2011 ke schválení americké FDA pro tuto indikaci. Navíc post-hoc analýza datového souboru EF-14 ukázala, že přidání TTFields k lékařské onkologické léčbě 2. linie při první recidivě onemocnění vede k celkovému přínosu pro přežití. A konečně, soubor dat hrdosti ukázal, že přidání TTFields do současné praxe lékařské onkologické léčby bylo přínosné.

Nedávno výzkumníci navrhli nový přístup k výpočtu distribuce elektrického pole indukovaného terapií GBM TTFields. Tento přístup využívá analýzu konečných prvků a zahrnuje personalizovaná data MRI k poskytnutí realistického a individualizovaného odhadu rozložení intenzity pole, které je spojeno s antimitotickou účinností léčby. Pomocí tohoto přístupu výzkumníci ukázali, že cílená chirurgie remodelace lebky, např. kraniektomie nebo mnohočetné otřepy, může poskytnout podstatné a vysoce zaměřené zvýšení (~ 100 %) střední intenzity pole u supratentoriálních nádorů, přičemž distribuce pole ve zdravých tkáních zůstane nedotčena.

Tyto výsledky podporují teoretické zdůvodnění, že malé a klinicky proveditelné kraniektomie mohou zlepšit klinickou účinnost TTFields pro mozkové hemisférické nádory, aniž by byla ohrožena bezpečnost pacienta. Na základě těchto zjištění výzkumníci nedávno uzavřeli otevřenou, jednoramennou, prospektivní studii fáze 1 (NCT02893137), aby prozkoumali bezpečnost a proveditelnost operace SR pomocí TTFields a osvědčené postupy neuro-onkologické terapie pro recidivující GBM. Zkouška byla aktivní od prosince 2016 do května 2019. Plánovaný celkový počet pacientů byl patnáct. Kritéria způsobilosti zahrnovala věk > 18 let, první recidivu fokální supratentoriální GBM (RANO) a KPS ≥ 70. Pacienti byli v době analýzy pravostranně cenzurováni na OS a PFS a vyloučeni po progresi, úmrtí, SUSAR nebo nepřijatelné nežádoucí účinky. Primárním cílovým parametrem byla toxicita (CTCAEv4.0). Sekundárními cílovými parametry byly OS, PFS, míra PFS po šesti měsících (PFS6), míra objektivní odpovědi (ORR) na základě kritérií iRANO (14), kvalita života (QoL), Karnofského výkonnostní skóre (KPS) a dávka steroidů. 20 pacientů bylo vyšetřeno, 2 odmítli a 3 měli KPS < 70. Z 15 zařazených pacientů byli 4 vyloučeni před TTFields kvůli radionekróze/nerecidivě, pooperační infekci, neurodeficitu a odvolání souhlasu, v daném pořadí. Všichni zahrnutí pacienti (11 mužů a 2 ženy) měli nádory GBM IDH-wt (4 MGMT-methylované). Medián KPS byl 90 (rozmezí 70-100) a medián věku 57 let (rozmezí 39 až 67). Všichni pacienti dostali maximální bezpečnou resekci při recidivě (4 neměli reziduální tumor (RANO), 5 neměřitelné onemocnění a 2 měřitelné onemocnění). 9 pacientů dostalo adjuvantní monoterapii bevacizumabem a 2 znovu nasadili temozolomid. Průměrná plocha defektu lebky byla 10,6 cm2 (rozsah 7 až 37 cm2) a střední zesílení pole 43 % (rozmezí 25 až 59 %). Medián doby sledování byl 10 měsíců a medián TTFields compliance 90 % (rozmezí 48 až 98 %). Nepozorovali jsme žádné SUSAR, žádné SAE stupně 4/5, 12 SAE stupně 3 (6 generalizovaných záchvatů u pacientů se známou epilepsií, 1 pooperační infekce, 1 průjem, 1 TIA, 1 únava, 1 bolest hlavy a 1 DVT). Nejčastějším stupněm AE 1-2 byla bolest hlavy 60 % CI95 %= [32; 84], únava 53 %, CI95 %= [27; 79], kožní vyrážka 47 %, CI95 %= [21; 73] a nauzea 40 %, CI95 % = [16; 68].

Pokud jde o výsledky přežití, PFS6 bylo 64 %, CI95 %= [35; 85], PFS= 8,8 měsíce, CI95 %= [6,2; 13,2], OS= 15,0 měsíců, CI95 %= [9,6;16,2], a OS12= 64 %, CI95 %= [35;85]. Jeden pacient měl kompletní odpověď během TTField. Na základě těchto výsledků vyšetřovatelé dospěli k závěru, že operace remodelace lebky vč. kraniektomie není spojena s další toxicitou v kombinaci s TTFields a osvědčenou lékařskou onkologickou léčbou a má slibný potenciál pro zlepšení výsledku TTFields fokálním zvýšením intenzity pole v nádoru. Cílem navrhované studie fáze 2 je ověřit tuto hypotézu v randomizovaném srovnávacím uspořádání.

METODY A ANALÝZA Uspořádání studie Studie je navržena jako zkoušejícím iniciovaná, prospektivní, multicentrická, nadnárodní, randomizovaná, minimax, dvoustupňová, srovnávací studie fáze 2, zkoumající vynikající účinnost intervence. Pacienti randomizovaní do kontrolní větve dostanou TTFields plus lékařskou onkologickou léčbu podle výběru lékaře (léčbu BPC) a pacienti v intervenční větvi dostanou kromě léčby TTFields a BPC operaci SR. Do studie bude zařazena očekávaná velikost vzorku 70 pacientů ze 4–6 skandinávských zemí s Aarhus University Hospital, Dánsko, jako sponzorem a koordinujícím místem. Primárním výstupem bude celkové přežití po 12 měsících (OS12) a studie je navržena tak, aby detekovala 20% zvýšení OS12 v intervenční větvi ve srovnání s kontrolou (ze 40 % v kontrolní větvi na 60 % v intervenční větvi). Sekundární výsledky budou zahrnovat přežití bez progrese (PFS), kvalitu života (QoL), klinický výkon a míru objektivní odpovědi (ORR). Prozatímní analýza marnosti bude provedena po 12 měsících sledování prvních 52 pacientů. Pokud je OS12 měsíců nižší v kontrolní větvi ve srovnání s intervenční větví, studie bude zastavena při prozatímní analýze. Uspořádání studie a hlášení údajů je v souladu s prohlášením konsortu z roku 2010, standardy gnózy pro neuroonkologické studie, nedávnými doporučeními RANO pro návrh studie fáze 2 v neuroonkologii a obecnými doporučeními pro design studie fáze 2/3 (16- 19). Studie bude provedena v období od března 2020 do března 2023. Očekává se, že období zařazení bude prvních 24 měsíců zkušebního období.

Účastníci Bude zařazeno sedmdesát (70) pacientů s progresivní GBM podle kritérií RANO. Potenciální účastníci studie budou identifikováni na institucionálním multidisciplinárním neuro-onkologickém výboru pro nádory a následně odesláni ke screeningu způsobilosti. Všechny inkluzní skeny jsou hodnoceny vyškoleným neuroradiologem. Pacienti, kteří jsou okamžitě nezpůsobilí, např. kvůli špatnému výkonnostnímu stavu, multifokálnímu onemocnění, významné komorbiditě, průkazu extrakraniálního primárního tumoru nebo jiným vylučujícím okolnostem nebudou odesláni ke screeningu.

Experimentální intervence Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do jednoho ze dvou ramen studie, aby podstoupili buď: 1) operaci SR, TTFields a osvědčenou lékařskou onkologickou terapii (intervenční rameno), nebo 2) TTFields a osvědčenou lékařskou onkologickou terapii samotnou (kontrola paže). Osvědčená léčba obvykle zahrnuje také maximálně bezpečnou resekci. Protože intervence (SR-chirurgie) je účinná pouze během terapie TTFields, bude TTFields pokračovat až do 1) vyloučení pacienta ze studie, 2) výskytu podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci (SUSAR) související s intervencí nebo 3) etického nebo lékařská bezpečnostní kontraindikace pro další terapii TTFields stanovená zkoušejícími. To znamená, že léčba může pokračovat i po progresi, pokud je indikována aktivní léčba a v některých případech jako použití ze soucitu.

Velikost vzorku a statistické úvahy Výpočty velikosti vzorku byly založeny na randomizovaném, srovnávacím, minimax dvoustupňovém návrhu a binomickém primárním výsledku OS12 pro populaci pacientů léčených podle protokolu, tj. u kterých byla zahájena terapie TTFields. To znamená, že pacienti vyloučení před zahájením léčby TTFields nejsou zahrnuti do analýzy primárního výsledku. Proto mohou být zařazeni další pacienti, aby bylo zajištěno, že plánovaný vzorek dostane aktivní léčbu TTFields. Cílem studie je určit, zda je intervence lepší než kontrola, a tedy hodna dalšího vyšetřování fáze 3. Očekávaný OS12 v kontrolní větvi je nastaven na 40 % na základě studie EORTC 26101, ve které byli pacienti s první recidivou GBM léčeni lomustinem v monoterapii nebo kombinovanou terapií lomustin/bevacizumab. Studie ukázala OS12 přibližně 30 %, a proto jsme nastavili očekávanou hladinu OS12 mírně nad touto prahovou hodnotou vzhledem ke skutečnosti, že TTFields se přidává k léčbě, která jinak představuje doporučenou praxi. Neexistují žádné současné studie poskytující přesné odhady OS12 pro populaci srovnatelnou s kontrolní skupinou studie, a proto jsme odhad založili na očekávaném přínosu 10 % ze samotného TTFields ve srovnání s EORTC 26101. Nastavení pravděpodobnosti falešně pozitivních a falešně negativních výsledků studie na α = 0,15 a 1-β = 0,80 a definování očekávané cílové úrovně OS12 na OS12 = 0,6, tj. 20% absolutní nárůst (a 50 % relativní nárůst) ve srovnání s kontrolním ramenem jsme vypočítali maximální velikost vzorku n = 42 pacientů v každém rameni (celkem n = 84) a očekávanou celkovou velikost vzorku (en = 69,8). Očekávaná velikost vzorku en se vypočítá jako en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), kde n1 = 52 je velikost kolektivního vzorku obou skupin při průběžné analýze (fáze 1), pet0 = 0,44 je pravděpodobnost časného marnost ukončení. Čísla jsou založena na daných statistických parametrech a dvoustupňovém návrhu minimaxu, jak je uvedeno v sh jung 2018. Po vyhodnocení koncového bodu u 52 pacientů bude provedena prozatímní analýza marnosti a studie bude ukončena, pokud bude experimentální rameno fungovat hůře než kontrolní rameno. V tomto případě bude kritérium marnosti definováno jako OS12experimentální < OS12kontrola a tento závěr určí marnost na mezních hodnotách síly a významnosti 1-β* = 0,80 a α* = 0,20. Pokud není studie ukončena v mezidobí analýze fáze 1, bude studie pokračovat tak, že bude zapsáno celkem 84 pacientů a bude ukončena, jakmile budou pro všechny pacienty získány konečné údaje o cíli OS12.

Sekundární výsledná měření poměrů rizikovosti PFS a OS budou testována pomocí log-rank testu na úrovni 0,05 alfa. Koncové body doby do události budou odhadnuty z doby randomizace. Toxicita a nežádoucí účinky budou hlášeny pomocí absolutních čísel a příslušných odhadů rizik. Závěrečná analýza bude provedena, když budou všichni pacienti vyloučeni nebo cenzurováni, např. kvůli ukončení soudního řízení nebo ztrátě sledování. Bude provedena analýza podskupin na základě prognostických faktorů, vč. analýza charakteristik pacientů v každém rameni a identifikace charakteristik potenciálních respondentů na intervenci. To bude také zahrnovat korelační analýzu mezi vypočítaným rozložením pole a odhady výsledků. Analýzy budou založeny jak na populaci intent-to-treat, tak na populaci přistupující k aktivní terapii (podle protokolu), tzn. Nejméně čtyři týdny aktivní terapie TTFields s průměrnou compliance ≥ 75 %.

Randomizace a zaslepení Pacienti budou randomizováni ihned po zařazení do studie, tj. před počáteční operací. Randomizace bude provedena pomocí randomization.com a pacienti budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostali TTFields a osvědčenou lékařskou onkologickou léčbu bez operace remodelace lebky. Výbor pro hodnocení koncového bodu studie bude vůči intervenci zaslepený. Místní hlavní řešitelé, spoluřešitelé a dílčí řešitelé nebudou zaslepeni, protože optimální plánování pole bude vyžadovat znalosti o chirurgii remodelace lebky. Operační chirurg provádějící operaci remodelace lebky nebude oslepen. Pacienti nebudou oslepeni, protože pacient bude moci cítit konfiguraci lebky a tím určit, zda byla provedena operace SR.

Rizika a bezpečnostní opatření Obecná bezpečnostní hlediska týkající se terapie Optune® jsou popsána v souvisejícím technickém a bezpečnostním materiálu poskytnutém společností Novocure®. Obecně je terapie TTFields považována za bezpečnou a uznávanou léčbu GBM. Nejčastějším nežádoucím účinkem je lokální kožní vyrážka v oblasti pod soustavou snímačů. Riziko kožní vyrážky se sníží mírným pohybem polí při pravidelných výměnách polí. Kožní vyrážku lze v případě potřeby léčit lokálními kortikosteroidy, častější výměnou elektrod a krátkými pauzami v terapii TTFields. Riziko poranění mozku v důsledku operace remodelace lebky je minimální, protože celá operace je prováděna extradurálně. Drobné kraniektomie nepředstavují významné riziko mechanického poranění mozku. U větších kraniektomií lze ke snížení rizika traumatického poranění mozku po kraniektomii použít vnější ochranné pokrývky hlavy, jako je čepice s mechanickým vyztužením přes nechráněnou oblast mozku. V případě pooperační infekce nebo zhoršeného hojení ran bude nasazena antibiotická terapie. V případě potřeby lze provést chirurgickou revizi/debridement rány a případně odstranění kostního laloku. V takových případech může pacient přistoupit k léčbě TTFields nebo v ní pokračovat ve vhodnou dobu, pokud je to v nejlepším zájmu pacienta. Terapie TTFields po odstranění infikovaného kostního laloku může být přijata, i když velikost kraniektomie přesahuje 30 cm2. Ve všech případech bude rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě TTFields po operaci, založeno na pečlivém zvážení očekávané bezpečnosti a přínosu pro pacienta. Všichni účastníci budou informováni o situacích a nežádoucích událostech, ve kterých je nutná lékařská pomoc. Zkoušející nebo řádně vyškolený zdravotnický personál budou k dispozici pro okamžitou péči nebo lékařskou radu specifickou pro léčbu nebo protokol. Pacienti obdrží kontaktní informace na specialistu podpory zařízení, na kterého se mohou obrátit v případě technických problémů nebo úvah.

Monitorování a kontrola kvality Projekt bude v souladu s mezinárodními směrnicemi správné klinické praxe (ICH-GCP a ds/en iso 14155:2012. Klinické zkoušení zdravotnických prostředků pro lidské subjekty – správná klinická praxe) a být sledován místní smluvní výzkumnou organizací (CRO). Zdrojová data, ověření souhlasu a řešení nežádoucích událostí a incidentů, které se téměř nevyskytly, budou předmětem 20% vzorkového monitorování. Plný přístup ke všem zdrojovým datům, vč. záznamy o pacientech, budou uděleny v souvislosti s inspekcí zkoušek příslušnými vnitrostátními orgány. Experimentální „výjimky“ z protokolu budou zapsány do hlavního souboru zkušebního projektu a oznámeny příslušným orgánům. Změny protokolu budou předloženy ke schválení příslušným orgánům v souladu se směrnicemi a předpisy GCP.

Šíření Všechny výsledky budou publikovány v recenzovaných mezinárodních vědeckých časopisech a prezentovány na mezinárodních vědeckých konferencích bez ohledu na akademické závěry. Pozitivní, negativní a neprůkazné výsledky budou veřejně dostupné.