Verbetering van tumorbehandelingsvelden Behandeling voor patiënten met hersenkanker met schedelremodelleringschirurgie (neurochirurgie) (OptimalTTF-2)

Inleiding Tumorbehandelingsvelden (TTFields) zijn alternerende velden met een lage intensiteit (1-3 v/m) met gemiddelde frequentie (200 khz voor GBM) die de celdeling verstoren. De behandeling wordt steeds vaker gebruikt als aanvullende modaliteit voor patiënten met glioblastoom (GBM). Recente gerandomiseerde klinische onderzoeken hebben de verdraagbaarheid van TTFields (Optune®, Novocure®) aangetoond voor zowel nieuw gediagnosticeerde als terugkerende GBM en een significant en aanhoudend overlevingsvoordeel in de voormalige populatie. Met name de toevoeging van TTFields aan de onderhoudstherapie met temozolomide (TMZ) voor nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten, die initiële gelijktijdige radiochemotherapie hadden ondergaan, resulteerde in een significant verlengde mediane progressievrije overleving (PFS = 6,7 vs. 4,0 maanden, p<0,001). en mediane totale overleving (OS = 20,9 vs. 16,0 maanden, p<0,001) in vergelijking met TMZ-onderhoudstherapie alleen (ef-14-onderzoek) (4). Bijgevolg werden TTFields onlangs goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en opgenomen als een categorie 1-aanbeveling in de meest recente richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM. Voor recidiverende GBM is aangetoond dat TTFields-monotherapie een gelijkwaardige werkzaamheid en een superieur toxiciteitsprofiel heeft in vergelijking met best practice medische oncologische therapie. Dit leidde in 2011 tot goedkeuring door de Amerikaanse FDA voor deze indicatie. Daarnaast heeft een post-hoc analyse van de EF-14-dataset aangetoond dat de toevoeging van TTFields aan de tweedelijns medische oncologische behandeling bij het eerste ziekterecidief leidt tot een algemeen overlevingsvoordeel. Ten slotte toonde de pride-dataset aan dat de toevoeging van TTFields aan de huidige praktijk van medisch-oncologische behandeling gunstig was.

Onlangs hebben de onderzoekers een nieuwe benadering voorgesteld om de elektrische veldverdeling te berekenen die wordt veroorzaakt door TTFields-therapie van GBM. De benadering maakt gebruik van eindige-elementenanalyse en bevat gepersonaliseerde MRI-gegevens om een ​​realistische en geïndividualiseerde schatting te geven van de veldintensiteitsverdeling, die verband houdt met de antimitotische werkzaamheid van de behandeling. Met behulp van deze aanpak toonden de onderzoekers aan dat gerichte schedelremodellerende chirurgie, b.v. craniectomie of meerdere boorgaten, kan een substantiële en zeer gerichte verbetering (~ 100%) van de mediane veldintensiteit in supratentoriale tumoren opleveren, terwijl de veldverdeling in gezonde weefsels onaangetast blijft.

Deze resultaten ondersteunen de theoretische grondgedachte dat kleine en klinisch haalbare craniectomieën de klinische werkzaamheid van TTFields voor cerebrale hemisferische tumoren kunnen verbeteren zonder de patiëntveiligheid in gevaar te brengen. Op basis van deze bevindingen hebben de onderzoekers onlangs een open-label, eenarmige, prospectieve fase 1-studie (NCT02893137) afgesloten om de veiligheid en haalbaarheid van SR-chirurgie met TTFields en best practice neuro-oncologische therapie voor recidiverende GBM te onderzoeken. De proef liep van december 2016 tot mei 2019. Het geplande totale aantal patiënten was vijftien. Geschiktheidscriteria waren onder meer leeftijd> 18 jaar, eerste recidief focale supratentoriale GBM (RANO) en KPS ≥ 70. Patiënten werden op het moment van analyse rechts gecensureerd voor OS en PFS en uitgesloten bij progressie, overlijden, SUSAR's of onaanvaardbare bijwerkingen. Het primaire eindpunt was toxiciteit (CTCAEv4.0). De secundaire eindpunten waren OS, PFS, PFS-percentage na zes maanden (PFS6), objectief responspercentage (ORR) op basis van de iRANO-criteria (14), levenskwaliteit (QoL), Karnofsky-prestatiescore (KPS) en dosis steroïden. 20 patiënten werden gescreend, 2 weigerden en 3 hadden KPS < 70. Van de 15 ingeschreven patiënten werden er 4 voorafgaand aan TTFields uitgesloten wegens respectievelijk radionecrose/niet-recidief, postoperatieve infectie, neurodeficiëntie en intrekking van toestemming. Alle geïncludeerde patiënten (11 mannen en 2 vrouwen) hadden GBM IDH-wt-tumoren (4 MGMT-gemethyleerd). Mediane KPS was 90 (bereik 70-100) en mediane leeftijd 57 jaar (bereik 39 tot 67). Alle patiënten kregen een maximaal veilige resectie bij recidief (4 hadden geen residuele tumor (RANO), 5 niet-meetbare ziekte en 2 meetbare ziekte). 9 patiënten kregen adjuvante bevacizumab monotherapie en 2 temozolomide hernieuwde blootstelling. Het gemiddelde schedeldefectgebied was 10,6 cm2 (bereik 7 tot 37 cm2) en de mediane veldversterking 43% (bereik 25 tot 59%). De mediane follow-upduur was 10 maanden en de mediane TTFields-naleving 90% (bereik 48 tot 98%). We observeerden geen SUSAR's, geen graad 4/5 SAE's, 12 graad 3 SAE's (6 gegeneraliseerde aanvallen bij patiënten met bekende epilepsie, 1 postoperatieve infectie, 1 diarree, 1TIA, 1 vermoeidheid, 1 hoofdpijn en 1 DVT). De meest voorkomende graad AE 1-2 was hoofdpijn 60% CI95%= [32; 84], vermoeidheid 53%, CI95%= [27; 79], huiduitslag 47%, CI95%= [21; 73], en misselijkheid 40%, CI95%= [16; 68].

Met betrekking tot de overlevingsresultaten was PFS6 64%, CI95%= [35; 85], PFS= 8,8 maanden, BI95%= [6,2; 13,2], OS= 15,0 maanden, BI95%= [9,6;16,2], en OS12= 64%, CI95%= [35;85]. Eén patiënt had een volledige respons tijdens TTFields. Op basis van deze resultaten concludeerden de onderzoekers dat chirurgie voor het hermodelleren van de schedel incl. craniectomie wordt niet geassocieerd met extra toxiciteit in combinatie met TTFields en best practice medische oncologische behandeling en biedt veelbelovend potentieel voor het verbeteren van de TTFields-resultaten door de veldintensiteit in de tumor focaal te verbeteren. De voorgestelde fase 2-studie heeft tot doel deze hypothese te valideren in een gerandomiseerde vergelijkende setting.

METHODEN EN ANALYSE Onderzoeksopzet Het onderzoek is opgezet als een door de onderzoeker geïnitieerd, prospectief, multi-center, multinationaal, gerandomiseerd, minimax tweetraps, vergelijkend, fase 2-onderzoek, waarbij de superieure werkzaamheid van de interventie wordt onderzocht. Patiënten gerandomiseerd naar de controle-arm krijgen TTFields plus medisch-oncologische behandeling naar keuze van de beste arts (BPC-behandeling) en patiënten in de interventionele arm krijgen SR-chirurgie naast TTFields- en BPC-behandeling. De proef zal een verwachte steekproefomvang van 70 patiënten uit 4-6 scandinavische landen inschrijven met Aarhus University Hospital, Denemarken, als sponsor en coördinerende site. Het primaire resultaat is de algehele overleving na 12 maanden (OS12) en de studie is opgezet om een ​​toename van 20% in OS12 in de interventiearm te detecteren in vergelijking met de controlearm (van 40% in de controlearm tot 60% in de interventionele arm). Secundaire uitkomsten zijn onder meer progressievrije overleving (PFS), kwaliteit van leven (QoL), klinische prestaties en objectieve responsratio (ORR). Tussentijdse futiliteitsanalyse zal worden uitgevoerd na 12 maanden follow-up van de eerste 52 patiënten. De studie wordt stopgezet bij tussentijdse analyse als de OS12 maanden lager is in de controle-arm in vergelijking met de interventionele arm. De onderzoeksopzet en gegevensrapportage zijn in overeenstemming met de verklaring van het consort uit 2010, de gnosisstandaarden voor neuro-oncologische onderzoeken, recente RANO-aanbevelingen voor fase 2-onderzoeksopzet in neuro-oncologie en algemene aanbevelingen voor fase 2/3-onderzoeksopzet (16- 19). Het onderzoek zal worden uitgevoerd in de periode maart 2020 tot maart 2023. De opnameperiode zal naar verwachting de eerste 24 maanden van het onderzoek zijn.

Deelnemers Zeventig (70) patiënten met progressieve GBM volgens de RANO-criteria zullen worden ingeschreven. Potentiële proefdeelnemers zullen worden geïdentificeerd door een institutionele multidisciplinaire neuro-oncologische tumorraad en vervolgens worden doorverwezen voor screening op geschiktheid. Alle inclusiescans worden beoordeeld door een getrainde neuroradioloog. Patiënten die onmiddellijk niet in aanmerking komen, b.v. vanwege een slechte prestatiestatus, multifocale ziekte, significante comorbiditeit, bewijs van extracraniële primaire tumor of andere uitsluitende omstandigheden, worden niet doorverwezen voor screening.

Experimentele interventie Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar een van de twee onderzoeksarmen om ofwel 1) SR-chirurgie, TTFields en best practice medisch-oncologische therapie (interventionele arm), of 2) TTFields en best practice medisch-oncologische therapie alleen (controlegroep) te ontvangen. arm). Best practice-behandeling omvat meestal ook maximaal veilige resectie. Aangezien de interventie (SR-chirurgie) alleen effectief is tijdens de TTFields-therapie, gaat TTFields door tot 1) patiëntuitsluiting van het onderzoek, 2) het optreden van een vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking (SUSAR) gerelateerd aan de interventie, of 3) ethische of medische veiligheidscontra-indicatie voor verdere TTFields-therapie bepaald door de onderzoekers. Dit betekent dat de behandeling na progressie kan worden voortgezet, zolang actieve behandeling geïndiceerd is, en in sommige gevallen als gebruik in schrijnende gevallen.

Steekproefomvang en statistische overwegingen De berekeningen van de steekproefomvang waren gebaseerd op een gerandomiseerde, vergelijkende, minimax-tweetrapsopzet en de binominale primaire uitkomst van OS12 voor de patiëntenpopulatie die volgens protocol werd behandeld, d.w.z. voor wie TTFields-therapie was gestart. Dit betekent dat patiënten die voorafgaand aan de start van de TTFields-therapie zijn uitgesloten, niet worden opgenomen in de primaire uitkomstanalyse. Daarom kunnen extra patiënten worden ingeschreven om ervoor te zorgen dat het geplande monster een actieve TTFields-behandeling krijgt. Het doel van de proef is om te bepalen of de interventie superieur is aan controle en dus verder fase 3-onderzoek waard is. De verwachte OS12 in de controle-arm is vastgesteld op 40% op basis van de EORTC 26101-studie, waarin patiënten met een eerste recidief van GBM werden behandeld met lomustine-monotherapie of lomustine/bevacizumab-combinatietherapie. De proef toonde een OS12 van ongeveer 30% en daarom hebben we het verwachte niveau van OS12 iets boven deze drempel gesteld, gezien het feit dat TTFields wordt toegevoegd aan de behandeling, wat anders de aanbevolen praktijk is. Er zijn momenteel geen onderzoeken die nauwkeurige OS12-schattingen geven voor een populatie die vergelijkbaar is met de studiecontrolearm en daarom hebben we de schatting gebaseerd op een verwacht voordeel van 10% van TTFields alleen in vergelijking met EORTC 26101. De waarschijnlijkheid van fout-positieve en fout-negatieve onderzoeksresultaten instellen op respectievelijk α = 0,15 en 1-β = 0,80, en het verwachte doelniveau van OS12 definiëren als OS12 = 0,6, d.w.z. een absolute toename van 20% (en 50% relatieve toename) in vergelijking met de controlearm, berekenden we een maximale steekproefomvang van n = 42 patiënten in elke arm (totaal n = 84) en een verwachte totale steekproefomvang (en = 69,8). De verwachte steekproefomvang en wordt berekend als en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), waarbij n1 = 52 de collectieve steekproefomvang is van beide groepen bij tussentijdse (fase 1) analyse, pet0 = 0,44 is de kans op vroege zinloosheid beëindiging. De cijfers zijn gebaseerd op de gegeven statistische parameters en een tweetraps minimax-ontwerp zoals gegeven in sh jung 2018. Tussentijdse futiliteitsanalyse zal worden uitgevoerd na eindpuntbeoordeling van 52 patiënten en de studie zal worden beëindigd als de experimentele arm slechter presteert dan de controlearm. In dit geval zal het futiliteitscriterium worden gedefinieerd als OS12experimenteel < OS12controle en deze conclusie zal de futiliteit bepalen bij marginale power- en significantieniveaus van respectievelijk 1-β* = 0,80 en α* = 0,20. Als het onderzoek niet wordt beëindigd bij tussentijdse fase 1-analyse, zal het onderzoek doorgaan met het inschrijven van in totaal 84 patiënten en zal het worden beëindigd wanneer de definitieve OS12-eindpuntgegevens voor alle patiënten zijn verkregen.

De secundaire uitkomstmaten van hazard rate ratio's van PFS en OS zullen worden getest met behulp van de log-rank test op het 0,05 alfa-niveau. Time-to-event eindpunten zullen worden geschat vanaf het moment van randomisatie. Toxiciteit en ongewenste voorvallen zullen worden gerapporteerd met behulp van absolute cijfers en passende risicoschattingen. De uiteindelijke analyse zal worden uitgevoerd wanneer alle patiënten zijn uitgesloten of gecensureerd, b.v. als gevolg van het einde van de proef of loss-to-follow-up. Subgroepanalyse op basis van prognostische factoren zal worden uitgevoerd, incl. analyse van patiëntkenmerken in elke arm en identificatie van kenmerken van potentiële responders op de interventie. Dit omvat ook een correlatieanalyse tussen de berekende veldverdeling en uitkomstschattingen. Analyses zullen gebaseerd zijn op zowel de intent-to-treat-populatie als de populatie die overgaat tot actieve therapie (volgens protocol), d.w.z. Ten minste vier weken actieve TTFields-therapie met ≥75% gemiddelde therapietrouw.

Randomisatie en blindering Patiënten worden onmiddellijk na inschrijving in het onderzoek gerandomiseerd, d.w.z. voorafgaand aan de eerste operatie. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van randomization.com en patiënten zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om TTFields te ontvangen en best practice medische oncologische behandeling zonder schedelremodellering. De onderzoekseindpuntbeoordelingscommissie zal blind zijn voor de interventie. Lokale hoofdonderzoekers, mede-onderzoekers en sub-onderzoekers zullen niet worden verblind, aangezien voor optimale array-planning kennis nodig is over schedelremodellerende chirurgie. De opererende chirurg die de schedelremodellerende operatie uitvoert, wordt niet geblindeerd. Patiënten worden niet verblind, omdat de patiënt de schedelconfiguratie kan voelen en zo kan bepalen of een SR-operatie is uitgevoerd.

Risico's en veiligheidsmaatregelen Algemene veiligheidsoverwegingen met betrekking tot de Optune®-therapie worden uiteengezet in het bijbehorende technische en veiligheidsmateriaal dat door Novocure® wordt geleverd. Over het algemeen wordt TTFields-therapie beschouwd als een veilige en erkende behandeling van GBM. De meest voorkomende bijwerking is plaatselijke huiduitslag in het gebied onder de transducerarrays. Het risico op huiduitslag wordt verkleind door de arrays lichtjes te verplaatsen tijdens regelmatige arraywisselingen. Huiduitslag kan worden behandeld met lokale corticosteroïden, frequentere elektrodevervanging en korte pauzes in de TTFields-therapie, indien nodig. Het risico op hersenletsel als gevolg van het hermodelleren van de schedel tijdens een operatie is minimaal, aangezien de gehele operatie extra-duraal wordt uitgevoerd. Kleine craniectomieën vormen geen significant risico op mechanisch hersenletsel. Voor grotere craniectomieën kan een uitwendig beschermend hoofddeksel, zoals een kap met mechanische versteviging over het onbeschermde hersengebied, worden gebruikt om het risico op traumatisch hersenletsel na craniectomie te verminderen. In het geval van postoperatieve infectie of verminderde wondgenezing zal antibiotische therapie worden toegediend. Indien nodig kan chirurgische revisie/debridement van de wond en eventueel verwijdering van de botflap worden uitgevoerd. In dergelijke gevallen kan de patiënt doorgaan met het ontvangen of voortzetten van TTFields-therapie op een geschikt moment, als dit in het belang van de patiënt is. TTFields-therapie na verwijdering van de geïnfecteerde botflap kan worden geaccepteerd, zelfs als de craniectomie groter is dan 30 cm2. In alle gevallen zal de beslissing om na de operatie door te gaan met de TTFields-therapie gebaseerd zijn op een zorgvuldige overweging van de verwachte veiligheid en het voordeel voor de patiënt. Alle deelnemers worden op de hoogte gebracht van situaties en ongewenste voorvallen waarbij medische zorg vereist is. Onderzoekers of goed opgeleid medisch personeel zullen beschikbaar zijn voor onmiddellijke aandacht of medisch advies dat specifiek is voor de behandeling of het protocol. Patiënten ontvangen contactgegevens van de specialist voor apparaatondersteuning, met wie ze contact kunnen opnemen in geval van technische problemen of overwegingen.

Monitoring en kwaliteitscontrole Het project zal voldoen aan de internationale richtlijnen voor goede klinische praktijken (ICH-GCP en ds/en iso 14155:2012). Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor menselijke proefpersonen - goede klinische praktijk) en worden gecontroleerd door de lokale organisatie voor contractonderzoek (CRO). Brongegevens, verificatie van toestemming en afhandeling van ongewenste voorvallen en bijna-ongevallen worden onderworpen aan 20% steekproefsgewijs toezicht. Volledige toegang tot alle brongegevens, incl. patiëntendossiers, zal worden verleend in verband met proefinspectie door de relevante nationale bevoegde autoriteiten. Experimentele "ontheffingen" van het protocol zullen worden geregistreerd in het masterdossier van de projectproef en worden gerapporteerd aan de relevante autoriteiten. Wijzigingen in het protocol zullen ter goedkeuring worden voorgelegd aan de relevante autoriteiten in overeenstemming met de GCP-richtlijnen en -voorschriften.

Verspreiding Alle resultaten zullen worden gepubliceerd in door vakgenoten beoordeelde internationale wetenschappelijke tijdschriften en worden gepresenteerd op internationale wetenschappelijke conferenties, ongeacht de academische conclusies. Positieve, negatieve en onduidelijke resultaten zullen openbaar beschikbaar zijn.