Verbesserung der Behandlung von Tumorbehandlungsfeldern für Hirntumorpatienten mit Schädelumbauoperation (Neurochirurgie) (OptimalTTF-2)

Einführung Tumorbehandlungsfelder (TTFields) sind Wechselfelder niedriger Intensität (1–3 V/m) mit mittlerer Frequenz (200 kHz für GBM), die die Zellteilung stören. Die Behandlung wird zunehmend als ergänzende Modalität für Patienten mit Glioblastom (GBM) eingesetzt. Jüngste randomisierte klinische Studien haben die Verträglichkeit von TTFields (Optune®, Novocure®) sowohl bei neu diagnostiziertem als auch rezidivierendem GBM und einen signifikanten und anhaltenden Überlebensvorteil in der erstgenannten Population gezeigt. Insbesondere die Zugabe von TTFields zur Erhaltungstherapie mit Temozolomid (TMZ) bei neu diagnostizierten GBM-Patienten, die eine anfängliche gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten, führte zu einem signifikant verlängerten medianen progressionsfreien Überleben (PFS = 6,7 vs. 4,0 Monate, p < 0,001). und medianes Gesamtüberleben (OS = 20,9 vs. 16,0 Monate, p < 0,001) im Vergleich zur alleinigen TMZ-Erhaltungstherapie (ef-14-Studie) (4). Folglich wurden TTFields kürzlich von der US-amerikanischen FDA zugelassen und als Empfehlung der Kategorie 1 in die neuesten Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für die Behandlung von neu diagnostiziertem GBM aufgenommen. Bei rezidivierendem GBM hat sich gezeigt, dass die TTFields-Monotherapie im Vergleich zur medizinisch-onkologischen Best-Practice-Therapie eine gleichwertige Wirksamkeit und ein überlegenes Toxizitätsprofil aufweist. Dies führte 2011 zur Zulassung durch die US-amerikanische FDA für diese Indikation. Darüber hinaus hat eine Post-hoc-Analyse des EF-14-Datensatzes gezeigt, dass die Hinzufügung von TTFields zur medizinisch-onkologischen Zweitlinienbehandlung beim ersten Wiederauftreten der Krankheit zu einem Gesamtüberlebensvorteil führt. Schließlich zeigte der Pride-Datensatz, dass die Aufnahme von TTFields in die aktuelle Praxis der medizinisch-onkologischen Behandlung von Vorteil war.

Kürzlich schlugen die Forscher einen neuen Ansatz zur Berechnung der elektrischen Feldverteilung vor, die durch die TTFields-Therapie von GBM induziert wird. Der Ansatz nutzt die Finite-Elemente-Analyse und integriert personalisierte MRT-Daten, um eine realistische und individuelle Schätzung der Feldstärkeverteilung zu liefern, die mit der antimitotischen Wirksamkeit der Behandlung verbunden ist. Mit diesem Ansatz zeigten die Forscher, dass eine gezielte Schädel-umbauende Operation, z.B. B. Kraniektomie oder mehrere Bohrlöcher, kann eine erhebliche und hochfokussierte Verstärkung (~100 %) der mittleren Feldstärke in supratentoriellen Tumoren bewirken, während die Feldverteilung in gesundem Gewebe unbeeinflusst bleibt.

Diese Ergebnisse unterstützen die theoretische Begründung, dass kleine und klinisch durchführbare Kraniektomien die klinische Wirksamkeit von TTFields bei zerebralen hemisphärischen Tumoren verbessern können, ohne die Patientensicherheit zu gefährden. Basierend auf diesen Ergebnissen schlossen die Forscher kürzlich eine offene, einarmige, prospektive Phase-1-Studie (NCT02893137) ab, um die Sicherheit und Durchführbarkeit von SR-Operationen mit TTFields und die neuroonkologische Best-Practice-Therapie für rezidivierendes GBM zu untersuchen. Die Studie war von Dezember 2016 bis Mai 2019 aktiv. Die geplante Gesamtzahl der Patienten betrug fünfzehn. Zu den Auswahlkriterien gehörten ein Alter von > 18 Jahren, das erste Rezidiv eines fokalen supratentoriellen GBM (RANO) und KPS ≥ 70. Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Analyse bezüglich OS und PFS rechtszensiert und bei Progression, Tod, SUSARs oder inakzeptablen UE ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war die Toxizität (CTCAEv4.0). Die sekundären Endpunkte waren OS, PFS, PFS-Rate nach sechs Monaten (PFS6), objektive Ansprechrate (ORR) basierend auf den iRANO-Kriterien (14), Lebensqualität (QoL), Karnofsky Performance Score (KPS) und Steroiddosis. 20 Patienten wurden gescreent, 2 lehnten ab und 3 hatten KPS < 70. Von den 15 eingeschlossenen Patienten wurden 4 vor TTFields aufgrund von Radionekrose/Nichtrezidiv, postoperativer Infektion, Neurodefizit bzw. Widerruf der Einwilligung ausgeschlossen. Alle eingeschlossenen Patienten (11 Männer und 2 Frauen) hatten GBM-IDH-wt-Tumoren (4 MGMT-methyliert). Das mediane KPS betrug 90 (Bereich 70–100) und das mediane Alter 57 Jahre (Bereich 39 bis 67). Alle Patienten erhielten eine maximal sichere Resektion bei einem Rezidiv (4 hatten keinen Resttumor (RANO), 5 eine nicht messbare Erkrankung und 2 eine messbare Erkrankung). 9 Patienten erhielten eine adjuvante Monotherapie mit Bevacizumab und 2 eine erneute Provokation mit Temozolomid. Die mittlere Schädeldefektfläche betrug 10,6 cm2 (Bereich 7 bis 37 cm2) und die mediane Feldverstärkung 43 % (Bereich 25 bis 59 %). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 10 Monate und die mediane TTFields-Compliance 90 % (Bereich 48 bis 98 %). Wir beobachteten keine SUSARs, keine SUE Grad 4/5, 12 SUE Grad 3 (6 generalisierte Anfälle bei Patienten mit bekannter Epilepsie, 1 postoperative Infektion, 1 Durchfall, 1 TIA, 1 Müdigkeit, 1 Kopfschmerz und 1 TVT). Das häufigste AE 1-2 war Kopfschmerz 60 % KI 95 % = [32; 84], Fatigue 53 %, KI 95 % = [27; 79], Hautausschlag 47 %, KI 95 % = [21; 73] und Übelkeit 40 %, KI 95 % = [16; 68].

In Bezug auf die Überlebensergebnisse betrug PFS6 64 %, KI 95 % = [35; 85], PFS = 8,8 Monate, KI 95 % = [6,2; 13,2], OS = 15,0 Monate, KI 95 % = [9,6; 16,2], und OS12 = 64 %, KI 95 % = [35;85]. Ein Patient hatte während TTFields ein vollständiges Ansprechen. Basierend auf diesen Ergebnissen kamen die Forscher zu dem Schluss, dass eine Schädel-umbauende Operation inkl. Die Kraniektomie ist in Kombination mit TTFields und einer medizinisch-onkologischen Best-Practice-Behandlung nicht mit zusätzlicher Toxizität verbunden und birgt vielversprechendes Potenzial zur Verbesserung des TTFields-Ergebnisses durch fokale Erhöhung der Feldintensität im Tumor. Die vorgeschlagene Phase-2-Studie zielt darauf ab, diese Hypothese in einem randomisierten Vergleichssetting zu validieren.

METHODEN UND ANALYSE Studiendesign Die Studie ist als untersuchungsinitiierte, prospektive, multizentrische, multinationale, randomisierte, zweistufige Minimax-Vergleichsstudie der Phase 2 konzipiert, die die überlegene Wirksamkeit der Intervention untersucht. Patienten, die randomisiert dem Kontrollarm zugeteilt werden, erhalten TTFields plus die beste medizinisch-onkologische Behandlung nach Wahl des Arztes (BPC-Behandlung), und Patienten im interventionellen Arm erhalten zusätzlich zu TTFields und BPC-Behandlung eine SR-Operation. Die Studie wird eine erwartete Stichprobengröße von 70 Patienten aus 4-6 skandinavischen Ländern mit dem Universitätskrankenhaus Aarhus, Dänemark, als Sponsor und koordinierendem Zentrum einschließen. Das primäre Ergebnis ist das Gesamtüberleben nach 12 Monaten (OS12), und die Studie ist darauf ausgelegt, eine 20-prozentige Steigerung des OS12 im Interventionsarm im Vergleich zur Kontrollgruppe nachzuweisen (von 40 % im Kontrollarm auf 60 % im Interventionsarm). Zu den sekundären Endpunkten gehören das progressionsfreie Überleben (PFS), die Lebensqualität (QoL), die klinische Leistung und die objektive Ansprechrate (ORR). Nach 12-monatiger Nachbeobachtung der ersten 52 Patienten wird eine vorläufige Futility-Analyse durchgeführt. Die Studie wird bei der Zwischenanalyse abgebrochen, wenn das OS12 Monate im Kontrollarm niedriger ist als im Interventionsarm. Das Studiendesign und die Datenberichterstattung entsprechen dem Consort-Statement von 2010, den Gnosis-Standards für neuroonkologische Studien, den jüngsten RANO-Empfehlungen für das Studiendesign der Phase 2 in der Neuroonkologie und den allgemeinen Empfehlungen für das Studiendesign der Phase 2/3 (16- 19). Die Studie wird im Zeitraum März 2020 bis März 2023 durchgeführt. Der Einschlusszeitraum wird voraussichtlich die ersten 24 Monate der Studie umfassen.

Teilnehmer Siebzig (70) Patienten mit progressivem GBM gemäß den RANO-Kriterien werden aufgenommen. Potenzielle Studienteilnehmer werden in einem institutionellen multidisziplinären neuroonkologischen Tumorboard identifiziert und anschließend an ein Eignungsscreening überwiesen. Alle Einschlussscans werden von einem ausgebildeten Neuroradiologen beurteilt. Patienten, die sofort nicht in Frage kommen, z. aufgrund eines schlechten Leistungsstatus, einer multifokalen Erkrankung, einer signifikanten Komorbidität, eines Nachweises eines extrakraniellen Primärtumors oder anderer ausschließender Umstände, werden nicht zum Screening überwiesen.

Experimentelle Intervention Die Patienten werden 1:1 in einen von zwei Studienarmen randomisiert, um entweder 1) SR-Chirurgie, TTFields und medizinisch-onkologische Best-Practice-Therapie (interventioneller Arm) oder 2) TTFields und medizinisch-onkologische Best-Practice-Therapie allein (Kontrolle) zu erhalten Arm). Die Best-Practice-Behandlung umfasst in der Regel auch eine maximal sichere Resektion. Da die Intervention (SR-Chirurgie) nur während der TTFields-Therapie wirksam ist, wird TTFields fortgesetzt, bis 1) der Patient aus der Studie ausgeschlossen wird, 2) eine vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung (SUSAR) im Zusammenhang mit der Intervention auftritt oder 3) ethische oder medizinische Sicherheitskontraindikation für eine weitere TTFields-Therapie, die von den Prüfärzten festgestellt wurde. Dies bedeutet, dass die Behandlung über das Fortschreiten hinaus fortgesetzt werden kann, solange eine aktive Behandlung indiziert ist, und in einigen Fällen als Compassionate Use.

Stichprobenumfang und statistische Erwägungen Die Berechnungen des Stichprobenumfangs basierten auf einem randomisierten, vergleichenden, zweistufigen Minimax-Design und dem binomialen primären Outcome von OS12 für die gemäß Protokoll behandelte Patientenpopulation, d. h. für die eine TTFields-Therapie begonnen wurde. Dies bedeutet, dass Patienten, die vor Beginn der TTFields-Therapie ausgeschlossen wurden, nicht in die primäre Ergebnisanalyse eingeschlossen werden. Daher können zusätzliche Patienten aufgenommen werden, um sicherzustellen, dass die geplante Probe eine aktive TTFields-Behandlung erhält. Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die Intervention der Kontrolle überlegen ist und daher einer weiteren Phase-3-Untersuchung würdig ist. Das erwartete OS12 im Kontrollarm wird basierend auf der EORTC-26101-Studie, in der Patienten mit erstmaligem GBM-Rezidiv mit einer Lomustin-Monotherapie oder einer Lomustin/Bevacizumab-Kombinationstherapie behandelt wurden, auf 40 % festgelegt. Die Studie zeigte ein OS12 von etwa 30 %, und wir haben daher das erwartete OS12-Niveau leicht über diesem Schwellenwert festgelegt, da TTFields zu der Behandlung hinzugefügt wird, was ansonsten eine empfohlene Praxis darstellt. Es gibt keine aktuellen Studien, die genaue OS12-Schätzungen für eine mit dem Kontrollarm der Studie vergleichbare Population liefern, und wir haben die Schätzung daher auf einen erwarteten Nutzen von 10 % von TTFields allein im Vergleich zu EORTC 26101 gestützt. Festlegen der Wahrscheinlichkeiten falsch-positiver und falsch-negativer Studienergebnisse auf α = 0,15 bzw. 1-β = 0,80 und Definieren des erwarteten Zielniveaus von OS12 auf OS12 = 0,6, d. h. eine absolute Steigerung um 20 % (und 50 % relativer Anstieg) im Vergleich zum Kontrollarm berechneten wir eine maximale Stichprobengröße von n = 42 Patienten in jedem Arm (insgesamt n = 84) und eine erwartete Gesamtstichprobengröße (en = 69,8). Die erwartete Stichprobengröße en wird berechnet als en = n1 × pet0 + n × (1 – pet0), wobei n1 = 52 die kollektive Stichprobengröße beider Gruppen bei der Interimsanalyse (Stufe 1) ist, pet0 = 0,44 die Wahrscheinlichkeit eines frühen sinnlose Kündigung. Die Zahlen basieren auf den angegebenen statistischen Parametern und einem zweistufigen Minimax-Design wie in sh jung 2018 angegeben. Nach der Endpunktbewertung von 52 Patienten wird eine vorläufige Futility-Analyse durchgeführt, und die Studie wird beendet, wenn der Versuchsarm schlechter abschneidet als der Kontrollarm. In diesem Fall wird das Vergeblichkeitskriterium als OS12experimentell < OS12Kontrolle definiert, und diese Schlussfolgerung bestimmt die Vergeblichkeit bei Grenzleistungs- und Signifikanzniveaus von 1-β* = 0,80 bzw. α* = 0,20. Wenn die Studie nicht bei der vorläufigen Phase-1-Analyse beendet wird, werden insgesamt 84 Patienten in die Studie aufgenommen und beendet, wenn die endgültigen OS12-Endpunktdaten für alle Patienten vorliegen.

Die sekundären Ergebnismaße der Hazardratenverhältnisse von PFS und OS werden unter Verwendung des Log-Rank-Tests auf dem Alpha-Niveau von 0,05 getestet. Time-to-Event-Endpunkte werden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung geschätzt. Toxizität und unerwünschte Ereignisse werden unter Verwendung absoluter Zahlen und angemessener Risikoschätzungen gemeldet. Die endgültige Analyse wird durchgeführt, wenn alle Patienten ausgeschlossen oder zensiert wurden, z. aufgrund des Endes der Studie oder des Verlusts bis zur Nachverfolgung. Es wird eine Subgruppenanalyse basierend auf prognostischen Faktoren durchgeführt, inkl. Analyse der Patientenmerkmale in jedem Arm und Identifizierung der Merkmale potenzieller Ansprecher auf die Intervention. Dazu gehört auch eine Korrelationsanalyse zwischen der berechneten Feldverteilung und den Ergebnisschätzungen. Die Analysen basieren sowohl auf der Intent-to-Treat-Population als auch auf der Population, die mit der aktiven Therapie fortfährt (per Protokoll), d.h. Mindestens vier Wochen aktive TTFields-Therapie mit einer durchschnittlichen Compliance von ≥75 %.

Randomisierung und Verblindung Die Patienten werden unmittelbar nach Aufnahme in die Studie, d. h. vor der ersten Operation, randomisiert. Die Randomisierung erfolgt über randomization.com und die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um TTFields und eine medizinisch-onkologische Best-Practice-Behandlung ohne Schädelumbauoperation zu erhalten. Das Studienendpunktbewertungskomitee wird gegenüber der Intervention verblindet. Lokale Hauptprüfer, Mitprüfer und Unterprüfer werden nicht geblendet, da eine optimale Array-Planung Kenntnisse über Schädelumbauoperationen erfordert. Der operierende Chirurg, der die Schädel-Remodelling-Operation durchführt, wird nicht verblindet. Die Patienten werden nicht geblendet, da der Patient die Schädelkonfiguration fühlen und dadurch feststellen kann, ob eine SR-Operation durchgeführt wurde.

Risiken und Sicherheitsvorkehrungen Allgemeine Sicherheitsüberlegungen zur Optune®-Therapie sind in den zugehörigen technischen und Sicherheitsmaterialien von Novocure® beschrieben. Im Allgemeinen gilt die TTFields-Therapie als sichere und anerkannte Behandlung von GBM. Die häufigste Nebenwirkung ist ein lokaler Hautausschlag im Bereich unter den Transducer-Arrays. Das Risiko eines Hautausschlags wird verringert, indem die Arrays während des regelmäßigen Array-Wechsels leicht bewegt werden. Hautausschlag kann bei Bedarf mit topischen Kortikosteroiden, häufigerem Austausch der Elektroden und kurzen Unterbrechungen der TTFields-Therapie behandelt werden. Das Risiko einer Hirnverletzung aufgrund des Aspekts der Schädelumformung bei der Operation ist minimal, da die gesamte Operation extradural durchgeführt wird. Kleine Kraniektomien stellen kein signifikantes Risiko einer mechanischen Hirnverletzung dar. Bei größeren Kraniektomien kann eine externe schützende Kopfbedeckung, wie z. B. eine Kappe mit mechanischer Verstärkung über dem ungeschützten Hirnbereich, verwendet werden, um das Risiko einer traumatischen Hirnverletzung nach Kraniektomie zu verringern. Bei postoperativen Infektionen oder Wundheilungsstörungen erfolgt eine Antibiotikatherapie. Bei Bedarf kann eine chirurgische Revision/Debridement der Wunde und möglicherweise eine Entfernung des Knochendeckels durchgeführt werden. In solchen Fällen kann der Patient die TTFields-Therapie zu einem geeigneten Zeitpunkt erhalten oder fortsetzen, wenn dies im besten Interesse des Patienten ist. Eine TTFields-Therapie nach Entfernung des infizierten Knochendeckels kann akzeptiert werden, selbst wenn die Größe der Kraniektomie 30 cm2 übersteigt. In allen Fällen basiert die Entscheidung, ob die TTFields-Therapie nach der Operation fortgesetzt werden soll, auf einer sorgfältigen Abwägung der erwarteten Sicherheit und des erwarteten Nutzens für den Patienten. Alle Teilnehmer werden auf Situationen und unerwünschte Ereignisse hingewiesen, in denen ärztliche Hilfe erforderlich ist. Prüfärzte oder entsprechend geschultes medizinisches Personal stehen für sofortige Aufmerksamkeit oder medizinischen Rat in Bezug auf die Behandlung oder das Protokoll zur Verfügung. Die Patienten erhalten Kontaktinformationen zum Spezialisten für den Gerätesupport, an den sie sich bei technischen Problemen oder Überlegungen wenden können.

Überwachung und Qualitätskontrolle Das Projekt wird den internationalen Richtlinien guter klinischer Praxis (ICH-GCP und ds/en iso 14155:2012) entsprechen. Klinische Prüfung von Medizinprodukten für Menschen – gute klinische Praxis) und von der lokalen Auftragsforschungsorganisation (CRO) überwacht werden. Quelldaten, Überprüfung der Einwilligung und Umgang mit unerwünschten Ereignissen und Beinahe-Vorfällen unterliegen einer Stichprobenüberwachung von 20 %. Voller Zugriff auf alle Quelldaten, inkl. Patientenakten, werden im Zusammenhang mit der Prüfungseinsicht durch die jeweils zuständigen nationalen Behörden erteilt. Experimentelle „Ausnahmen“ aus dem Protokoll werden in der Masterdatei des Projektversuchs registriert und den zuständigen Behörden gemeldet. Änderungen des Protokolls werden den zuständigen Behörden gemäß den GCP-Richtlinien und -Vorschriften zur Genehmigung vorgelegt.

Verbreitung Alle Ergebnisse werden in von Experten begutachteten internationalen wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht und auf internationalen wissenschaftlichen Konferenzen präsentiert, unabhängig von akademischen Schlussfolgerungen. Positive, negative und nicht schlüssige Ergebnisse werden öffentlich zugänglich sein.