두개골 개조 수술(신경외과)을 통한 뇌암 환자의 종양 치료 필드 치료 개선 (OptimalTTF-2)

소개 종양 치료 필드(TTFields)는 세포 분열을 방해하는 저강도(1-3 v/m) 중간 주파수(GBM의 경우 200 khz) 교대 필드입니다. 이 치료법은 교모세포종(GBM) 환자를 위한 보조 요법으로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 최근의 무작위 임상 연구는 새로 진단된 GBM과 재발성 GBM 모두에 대한 TTFields(Optune®, Novocure®)의 내약성과 이전 인구에서 상당하고 지속적인 생존 이점을 입증했습니다. 구체적으로, 초기 병행 방사선 화학요법을 완료한 새로 진단된 GBM 환자를 위한 유지 테모졸로마이드(TMZ) 요법에 TTFields를 추가하면 무진행 생존 중앙값이 유의하게 연장되었습니다(PFS = 6.7 대 4.0개월, p<0.001). 유지 관리 TMZ 요법 단독(ef-14 시험)과 비교하여 전체 생존 중앙값(OS = 20.9 vs. 16.0개월, p<0.001)(4). 결과적으로 TTFields는 최근 미국 FDA의 승인을 받았으며 새로 진단된 GBM 치료에 대한 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)의 최신 지침에 카테고리 1 권장 사항으로 포함되었습니다. 재발성 GBM의 경우 TTFields 단일 요법은 모범 사례 의료 종양 요법과 비교하여 동등한 효능과 우수한 독성 프로파일을 갖는 것으로 나타났습니다. 이로 인해 2011년 미국 FDA에서 이 적응증에 대한 승인을 받았습니다. 또한, EF-14 데이터 세트의 사후 분석은 첫 번째 질병 재발 시 2차 의료 종양 치료에 TTFields를 추가하면 전체 생존 이점을 가져온다는 것을 나타냅니다. 마지막으로 프라이드 데이터 세트는 현재의 종양학 치료 관행에 TTFields를 추가하는 것이 유익하다는 것을 보여주었습니다.

최근 연구자들은 GBM의 TTFields 치료에 의해 유도된 전기장 분포를 계산하기 위한 새로운 접근법을 제안했습니다. 이 접근법은 유한 요소 분석을 활용하고 개인화된 MRI 데이터를 통합하여 치료의 항유사분열 효능과 관련된 필드 강도 분포의 현실적이고 개별화된 추정치를 제공합니다. 이 접근법을 사용하여 연구자들은 두개골 개조 수술을 표적으로 삼았다는 것을 보여주었습니다. 두개골 절제술 또는 다중 천공 구멍은 건강한 조직의 필드 분포를 영향을 받지 않고 유지하면서 천막위 종양에서 중간 필드 강도의 실질적이고 고도로 집중된 향상(~100%)을 제공할 수 있습니다.

이러한 결과는 작고 임상적으로 실현 가능한 두개골 절제술이 환자의 안전을 손상시키지 않으면서 대뇌 반구형 종양에 대한 TTFields의 임상적 효능을 향상시킬 수 있다는 이론적 근거를 뒷받침합니다. 이러한 결과를 바탕으로 조사관은 최근 TTFields를 사용한 SR 수술의 안전성과 타당성을 조사하고 재발성 GBM에 대한 최상의 신경종양 요법을 실시하기 위한 공개, 단일군, 전향적 1상 시험(NCT02893137)을 결론지었습니다. 시험은 2016년 12월부터 2019년 5월까지 진행되었습니다. 계획된 총 환자 수는 15명이었다. 적격 기준에는 연령 > 18세, 첫 번째 재발 국소 천막상 GBM(RANO) 및 KPS ≥ 70이 포함되었습니다. 환자는 분석 시점에 OS 및 PFS에 대해 오른쪽 검열되었고 진행, 사망, SUSAR 또는 허용할 수 없는 AE에서 제외되었습니다. 1차 종료점은 독성(CTCAEv4.0)이었습니다. 2차 종료점은 OS, PFS, 6개월 PFS 비율(PFS6), iRANO 기준(14)에 기반한 객관적 반응률(ORR), 삶의 질(QoL), Karnofsky 성능 점수(KPS) 및 스테로이드 용량이었습니다. 20명의 환자가 스크리닝되었고, 2명은 거부되었고, 3명은 KPS < 70이었다. 등록된 15명의 환자 중 4명은 각각 방사성 괴사/비재발, 수술 후 감염, 신경결핍 및 동의 철회로 인해 TTFields 이전에 제외되었습니다. 포함된 모든 환자(남성 11명 및 여성 2명)는 GBM IDH-wt 종양(4 MGMT-메틸화)을 가졌습니다. KPS 중앙값은 90세(범위 70-100)이고 연령 중앙값은 57세(범위 39-67세)였습니다. 모든 환자는 재발 시 최대한 안전한 절제술을 받았습니다(4명은 잔존 종양(RANO)이 없었고, 5명은 측정할 수 없는 질병이 있었고, 2명은 측정할 수 있는 질병이 있었습니다). 9명의 환자는 보조 베바시주맙 단독요법과 2명의 테모졸로마이드 재투여를 받았습니다. 평균 두개골 결손 면적은 10.6cm2(범위 7~37cm2)이고 중간 필드 향상은 43%(범위 25~59%)였습니다. 중간 추적 기간은 10개월이었고 중간 TTFields 준수율은 90%(범위 48~98%)였습니다. 우리는 SUSAR 없음, 4/5등급 SAE 없음, 12등급 3 SAE(알려진 간질 환자의 전신 발작 6건, 수술 후 감염 1건, 설사 1건, TIA 1건, 피로 1건, 두통 1건 및 DVT 1건)을 관찰했습니다. 가장 흔한 등급 AE 1-2는 두통 60% CI95%= [32; 84], 피로도 53%, CI95%= [27; 79], 피부 발진 47%, CI95%= [21; 73], 메스꺼움 40%, CI95%= [16; 68].

생존 결과는 PFS6이 64%, CI95%= [35; 85], PFS= 8.8개월, CI95%= [6.2; 13.2], OS= 15.0개월, CI95%= [9.6;16.2], 및 OS12= 64%, CI95%= [35;85]. 한 환자는 TTFields 동안 완전한 반응을 보였습니다. 이러한 결과를 바탕으로 연구자들은 두개골 개조 수술에 다음이 포함된다고 결론지었습니다. 두개골 절제술은 TTFields 및 모범 사례 의료 종양 치료와 함께 추가 독성과 관련이 없으며 종양의 전계 강도를 집중적으로 향상시켜 TTFields 결과를 개선할 가능성이 있습니다. 제안된 2상 시험은 무작위 비교 설정에서 이 가설을 검증하는 것을 목표로 합니다.

방법 및 분석 시험 설계 이 연구는 개입의 우수한 효능을 조사하는 조사자 개시, 전향적, 다기관, 다국적, 무작위, 미니맥스 2단계, 비교, 2상 시험으로 설계되었습니다. 대조군으로 무작위 배정된 환자는 TTFields와 최고의 의사가 선택한 종양학 치료(BPC 치료)를 받게 되며, 중재군 환자는 TTFields 및 BPC 치료에 더해 SR 수술을 받게 됩니다. 이 임상시험은 스칸디나비아 4-6개국의 예상 샘플 크기인 70명의 환자를 등록하고 덴마크 오르후스 대학 병원을 스폰서 및 조정 사이트로 등록합니다. 1차 결과는 12개월(OS12)에서의 전체 생존이 될 것이며 시험은 대조군과 비교하여 중재군에서 OS12의 20% 증가를 감지하도록 설계되었습니다(대조군에서 40%에서 중재군에서 60%로). 2차 결과에는 무진행 생존(PFS), 삶의 질(QoL), 임상 성과 및 객관적 반응률(ORR)이 포함됩니다. 중간 무익성 분석은 처음 52명의 환자에 대한 12개월 추적 조사 후에 수행됩니다. 중재군에 비해 대조군에서 OS12개월이 더 낮은 경우 중간 분석에서 임상시험을 중단합니다. 임상시험 설계 및 데이터 보고는 신경종양학 임상시험의 gnosis 표준, 신경종양학의 2상 임상시험 설계에 대한 최근 RANO 권장사항 및 2/3상 임상시험 설계에 대한 일반 권장사항(16- 19). 연구는 2020년 3월부터 2023년 3월까지 수행될 예정이다. 포함 기간은 임상시험의 첫 24개월이 될 것으로 예상됩니다.

RANO 기준에 따라 진행성 GBM이 있는 참가자 70명을 등록합니다. 잠재적 시험 참가자는 기관의 종합 신경종양 종양 위원회에서 식별되고 이후 적격성 심사를 위해 추천됩니다. 모든 내포물 스캔은 숙련된 신경방사선 전문의가 평가합니다. 즉시 자격이 없는 환자, 예. 성능 상태 저하, 다발성 질환, 중대한 동반 질환, 두개 외 원발성 종양의 증거 또는 기타 제외 상황으로 인해 선별 검사에 회부되지 않습니다.

실험적 개입 환자는 1) SR 수술, TTFields 및 모범 사례 의료 종양 치료(중재 부문) 또는 2) TTField 및 모범 사례 의료 종양 치료 단독(대조군 팔). 모범 사례 치료에는 일반적으로 최대 안전 절제술도 포함됩니다. 중재(SR-수술)는 TTFields 치료 중에만 효과적이기 때문에 TTFields는 1) 시험에서 환자 제외, 2) 중재와 관련된 예상하지 못한 심각한 부작용(SUSAR)이 의심되는 경우, 또는 3) 윤리적 또는 조사자가 결정한 추가 TTFields 치료에 대한 의료 안전 금기. 즉, 적극적인 치료가 지시되고 경우에 따라 자비로운 사용이 진행되는 한 치료가 진행 이후에도 계속될 수 있습니다.

샘플 크기 및 통계적 고려 사항 샘플 크기 계산은 프로토콜에 따라 치료된 환자 집단, 즉 TTFields 치료가 시작된 환자 집단에 대한 OS12의 이항 1차 결과 및 무작위, 비교, 최소 2단계 설계를 기반으로 했습니다. 이는 TTFields 치료 시작 전에 제외된 환자가 1차 결과 분석에 포함되지 않음을 의미합니다. 따라서 계획된 샘플이 활성 TTFields 처리를 받도록 추가 환자를 등록할 수 있습니다. 시험의 목적은 개입이 대조군보다 우월하여 추가 3상 조사의 가치가 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 대조군에서 예상되는 OS12는 EORTC 26101 시험을 기준으로 40%로 설정되었으며, GBM의 첫 번째 재발 환자는 로무스틴 단독 요법 또는 로무스틴/베바시주맙 병용 요법으로 치료되었습니다. 시험은 약 30%의 OS12를 보여주었고, TTFields가 치료에 추가된다는 사실을 감안할 때 OS12의 예상 수준을 이 임계값보다 약간 높게 설정했습니다. 연구 대조군에 필적하는 모집단에 대해 정확한 OS12 추정치를 제공하는 현재 연구는 없으므로 EORTC 26101과 비교하여 TTFields 단독으로 예상되는 10%의 이점에 대한 추정치를 기반으로 합니다. 위양성 및 위음성 시험 결과의 확률을 각각 α = 0.15 및 1-β = 0.80으로 설정하고 OS12의 예상 목표 수준을 OS12 = 0.6, 즉 20% 절대 증가(및 50% 상대적 증가) 대조군과 비교하여 각 군에서 최대 표본 크기 n = 42명의 환자(총 n = 84)와 예상 총 표본 크기(en = 69.8)를 계산했습니다. 예상 샘플 크기 en은 en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0)으로 계산됩니다. 여기서 n1 = 52는 중간(단계 1) 분석에서 두 그룹의 집합적 샘플 크기이고 pet0 = 0.44는 이른 확률입니다. 무익 종료. 숫자는 sh jung 2018에서 주어진 통계 매개변수와 2단계 미니맥스 설계를 기반으로 합니다. 중간 무익성 분석은 52명의 환자에 대한 종점 평가 후 수행되며 실험군이 대조군보다 더 나쁠 경우 시험이 종료됩니다. 이 경우 무익성 기준은 OS12experimental < OS12control로 정의되며 이 결론은 각각 1-β* = 0.80 및 α* = 0.20의 한계 검정력 및 유의 수준에서 무익성을 결정합니다. 임상시험이 중간 1단계 분석에서 종료되지 않으면 임상시험은 총 84명의 환자를 등록하고 모든 환자에 대한 최종 OS12 종점 데이터가 확보되면 종료됩니다.

PFS 및 OS의 위험률 비율의 이차 결과 측정은 0.05 알파 수준에서 로그 순위 테스트를 사용하여 테스트됩니다. 사건까지의 시간 종료점은 무작위화 시점부터 추정됩니다. 독성 및 부작용은 절대 수치와 적절한 위험 추정치를 사용하여 보고됩니다. 최종 분석은 모든 환자가 제외되거나 검열되었을 때 수행됩니다. 시험 종료 또는 후속 조치 실패로 인해. 예후 요인을 기반으로 한 하위 그룹 분석이 수행됩니다. 각 팔의 환자 특성 분석 및 개입에 대한 잠재적 반응자의 특성 식별. 여기에는 계산된 필드 분포와 결과 추정치 사이의 상관관계 분석도 포함됩니다. 분석은 치료 의향 모집단과 적극적인 치료를 진행하는 모집단(프로토콜에 따라)을 기반으로 합니다. 평균 순응도가 75% 이상인 활성 TTFields 요법을 최소 4주간 시행합니다.

무작위화 및 눈가림 환자는 시험에 등록하는 즉시, 즉 초기 수술 전에 무작위화됩니다. 무작위화는 randomization.com을 사용하여 수행됩니다. 환자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 두개골 개조 수술 없이 TTFields 및 모범 사례 의료 종양 치료를 받습니다. 연구 종점 평가 위원회는 개입에 대해 눈이 멀게 됩니다. 최적의 배열 계획에는 두개골 리모델링 수술에 대한 지식이 필요하므로 지역 주 조사관, 공동 조사관 및 하위 조사관은 맹검되지 않습니다. 두개골 개조 수술을 시행하는 외과 의사는 눈이 멀지 않습니다. 환자가 두개골 구성을 느끼고 SR 수술이 수행되었는지 여부를 결정할 수 있으므로 환자는 맹검되지 않습니다.

위험 및 안전 예방 조치 Optune® 치료와 관련된 일반적인 안전 고려 사항은 Novocure®에서 제공하는 관련 기술 및 안전 자료에 요약되어 있습니다. 일반적으로 TTFields 요법은 GBM에 대해 안전하고 인정받는 치료법으로 간주됩니다. 가장 일반적인 부작용은 트랜스듀서 어레이 아래 영역의 국소 피부 발진입니다. 어레이를 정기적으로 교체하는 동안 어레이를 약간 움직이면 피부 발진의 위험이 줄어듭니다. 피부 발진은 국소 코르티코스테로이드, 보다 빈번한 전극 교체 및 필요한 경우 TTFields 요법의 짧은 일시 중지로 치료할 수 있습니다. 전체 수술이 경막 외적으로 수행되기 때문에 수술의 두개골 리모델링 측면으로 인한 뇌 손상의 위험이 최소화됩니다. 경미한 두개골 절제술은 기계적 뇌 손상의 심각한 위험을 초래하지 않습니다. 더 큰 두개골 절제술의 경우 보호되지 않은 뇌 영역에 기계적 보강이 있는 캡과 같은 외부 보호 헤드기어를 사용하여 두개골 절제술 후 외상성 뇌 손상의 위험을 줄일 수 있습니다. 수술 후 감염 또는 상처 치유 장애의 경우 항생제 치료가 시행됩니다. 필요한 경우 상처의 외과적 수정/괴사 조직 제거 및 잠재적으로 뼈 플랩 제거를 수행할 수 있습니다. 이러한 경우 환자에게 최선의 이익이 되는 경우 환자는 적절한 시간에 TTFields 치료를 계속 받거나 계속 받을 수 있습니다. 감염된 뼈 플랩 제거 후 TTFields 요법은 두개골 절제술 크기가 30cm2를 초과하는 경우에도 허용될 수 있습니다. 모든 경우에 수술 후 TTFields 요법을 계속할지 여부에 대한 결정은 환자에게 기대되는 안전성과 이점을 신중하게 고려한 것입니다. 모든 참가자는 의료 조치가 필요한 상황 및 부작용에 대해 조언을 받습니다. 조사자 또는 적절한 교육을 받은 의료진이 치료 또는 프로토콜과 관련된 즉각적인 주의 또는 의학적 조언을 받을 수 있습니다. 환자는 기술적인 문제나 고려 사항이 있는 경우 연락할 수 있는 장치 지원 전문가의 연락처 정보를 받게 됩니다.

모니터링 및 품질 관리 프로젝트는 국제 지침 우수 임상 실습(ICH-GCP 및 ds/en iso 14155:2012)을 준수합니다. 인간 피험자를 위한 의료 기기의 임상 조사 - 우수 임상 실습) 및 현지 계약 연구 기관(CRO)의 모니터링을 받습니다. 소스 데이터, 동의 확인, 부작용 및 아차 사고 처리는 20% 샘플링 모니터링 대상이 됩니다. 다음을 포함한 모든 소스 데이터에 대한 전체 액세스 권한입니다. 환자 기록은 관련 국가 관할 당국의 시험 검사와 관련하여 부여됩니다. 프로토콜의 실험적 "면제"는 프로젝트 시험 마스터 파일에 등록되고 관련 기관에 보고됩니다. 프로토콜에 대한 변경 사항은 GCP 지침 및 규정에 따라 관련 당국의 승인을 위해 제출됩니다.

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