Улучшение лечения опухолевых полей у пациентов с раком головного мозга с помощью операции по ремоделированию черепа (нейрохирургия) (OptimalTTF-2)

Введение Поля лечения опухолей (TTFields) представляют собой переменные поля низкой интенсивности (1-3 в/м) средней частоты (200 кГц для ГБМ), которые нарушают деление клеток. Лечение все чаще используется в качестве дополнительного метода лечения пациентов с глиобластомой (GBM). Недавние рандомизированные клинические исследования продемонстрировали переносимость TTFields (Optune®, Novocure®) как при вновь диагностированной, так и при рецидивирующей глиобластоме, а также значительное и устойчивое улучшение выживаемости в первой популяции. В частности, добавление TTFields к поддерживающей терапии темозоломидом (ТМЗ) у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой, которые завершили начальную одновременную лучевую химиотерапию, привело к значительному увеличению медианы выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП = 6,7 против 4,0 месяцев, p <0,001). и медиана общей выживаемости (ОВ = 20,9 против 16,0 месяцев, p<0,001) по сравнению с поддерживающей терапией только ТМЗ (исследование ef-14) (4). Следовательно, TTFields был недавно одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и включен в качестве рекомендации категории 1 в самые последние рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) для лечения впервые диагностированной глиобластомы. Было показано, что при рецидивирующей глиобластоме монотерапия TTFields имеет эквивалентную эффективность и превосходный профиль токсичности по сравнению с передовой медицинской онкологической терапией. Это привело к одобрению FDA США для этого показания в 2011 году. Кроме того, апостериорный анализ набора данных EF-14 показал, что добавление TTFields ко 2-й линии медикаментозного онкологического лечения при первом рецидиве заболевания приводит к улучшению общей выживаемости. Наконец, набор данных гордости показал, что добавление TTFields в текущую практику лечения онкологических заболеваний было полезным.

Недавно исследователи предложили новый подход к расчету распределения электрического поля, индуцированного терапией глиобластомы TTFields. Этот подход использует анализ методом конечных элементов и включает персонализированные данные МРТ, чтобы обеспечить реалистичную и индивидуализированную оценку распределения интенсивности поля, которая связана с антимитотической эффективностью лечения. Используя этот подход, исследователи показали, что целенаправленная хирургия по ремоделированию черепа, т.е. краниэктомия или множественные трепанационные отверстия могут обеспечить существенное и высокофокусное усиление (~ 100%) средней интенсивности поля в супратенториальных опухолях, не влияя при этом на распределение поля в здоровых тканях.

Эти результаты подтверждают теоретическое обоснование того, что небольшие и клинически осуществимые краниэктомии могут повысить клиническую эффективность TTFields при опухолях полушария головного мозга без ущерба для безопасности пациентов. Основываясь на этих результатах, исследователи недавно завершили открытое проспективное исследование фазы 1 с одной группой (NCT02893137) для изучения безопасности и осуществимости СР-хирургии с помощью TTFields и передовой практики нейроонкологической терапии рецидивирующей ГБМ. Испытание было активным с декабря 2016 года по май 2019 года. Планируемое общее количество пациентов — пятнадцать. Критерии приемлемости включали возраст > 18 лет, первый рецидив фокальной супратенториальной глиобластомы (RANO) и KPS ≥ 70. Пациенты были подвергнуты цензуре справа для OS и PFS во время анализа и исключены при прогрессировании, смерти, SUSAR или неприемлемых НЯ. Первичной конечной точкой была токсичность (CTCAEv4.0). Вторичными конечными точками были ОВ, ВБП, частота ВБП через шесть месяцев (ВБП6), частота объективных ответов (ЧОО) на основе критериев iRANO (14), качество жизни (КЖ), показатель эффективности Карновского (КПС) и доза стероидов. 20 пациентов прошли скрининг, 2 отказались, а у 3 KPS был <70. Из 15 включенных пациентов 4 были исключены до TTFields из-за радионекроза/отсутствия рецидива, послеоперационной инфекции, нейродефицита и отзыва согласия соответственно. У всех включенных пациентов (11 мужчин и 2 женщины) были опухоли GBM IDH-wt (4 MGMT-метилированные). Медиана KPS составляла 90 лет (от 70 до 100 лет), а средний возраст — 57 лет (от 39 до 67 лет). Все пациенты получили максимально безопасную резекцию при рецидиве (4 не имели остаточной опухоли (RANO), 5 неизмеримых заболеваний и 2 измеримых заболеваний). 9 пациентов получали адъювантную монотерапию бевацизумабом и 2 — повторную терапию темозоломидом. Средняя площадь дефекта черепа составила 10,6 см2 (диапазон от 7 до 37 см2), а медиана усиления поля 43 % (диапазон от 25 до 59 %). Средняя продолжительность наблюдения составила 10 месяцев, а медиана соблюдения TTFields 90% (диапазон от 48 до 98%). Мы не наблюдали SUSAR, СНЯ 4/5 степени, 12 СНЯ 3 степени (6 генерализованных припадков у пациентов с известной эпилепсией, 1 послеоперационная инфекция, 1 диарея, 1 ТИА, 1 усталость, 1 головная боль и 1 ТГВ). Наиболее частым НЯ 1-2 степени была головная боль 60% ДИ 95%= [32; 84], утомляемость 53%, ДИ 95%= [27; 79], кожная сыпь 47%, ДИ 95%= [21; 73], тошнота 40%, ДИ95%= [16; 68].

Что касается результатов выживаемости, то ВБП6 составила 64%, ДИ95%= [35; 85], ВБП = 8,8 мес, 95% ДИ = [6,2; 13,2], ОВ= 15,0 мес, 95% ДИ= [9,6;16,2], и OS12= 64%, CI95%= [35;85]. У одного пациента был полный ответ во время TTFields. На основании этих результатов исследователи пришли к выводу, что операции по ремоделированию черепа, в т.ч. краниэктомия не связана с дополнительной токсичностью в сочетании с TTFields и передовой медицинской практикой онкологического лечения и обладает многообещающим потенциалом для улучшения результатов TTFields за счет локального увеличения интенсивности поля в опухоли. Предлагаемое испытание фазы 2 направлено на проверку этой гипотезы в рандомизированных сравнительных условиях.

МЕТОДЫ И АНАЛИЗ Дизайн исследования Исследование разработано как инициированное исследователями, проспективное, многоцентровое, многонациональное, рандомизированное, минимаксное, двухэтапное, сравнительное исследование 2 фазы, целью которого является изучение большей эффективности вмешательства. Пациенты, рандомизированные в контрольную группу, будут получать TTFields плюс медикаментозное онкологическое лечение по выбору врача (лечение BPC), а пациенты в интервенционной группе получат SR-хирургию в дополнение к TTFields и лечению BPC. В исследование будет включена ожидаемая выборка из 70 пациентов из 4-6 скандинавских стран, а Орхусская университетская больница, Дания, выступит в качестве спонсора и координирующего центра. Первичным результатом будет общая выживаемость через 12 месяцев (OS12), и исследование предназначено для выявления увеличения OS12 на 20% в группе интервенционного лечения по сравнению с контролем (с 40% в контрольной группе до 60% в группе интервенционного лечения). Вторичные результаты будут включать выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), качество жизни (КЖ), клиническую эффективность и частоту объективных ответов (ЧОО). Промежуточный анализ бесполезности будет проведен после 12 месяцев наблюдения за первыми 52 пациентами. Испытание будет остановлено при промежуточном анализе, если OS12 месяцев ниже в контрольной группе по сравнению с интервенционной группой. Дизайн исследования и представление данных соответствуют заявлению консорта 2010 г., стандартам гнозиса для нейроонкологических исследований, последним рекомендациям RANO по дизайну исследования фазы 2 в нейроонкологии и общим рекомендациям по дизайну исследования фазы 2/3 (16- 19). Исследование будет проводиться в период с марта 2020 года по март 2023 года. Ожидается, что период включения составит первые 24 месяца испытания.

Участники В исследование будут включены семьдесят (70) пациентов с прогрессирующей глиобластомой в соответствии с критериями RANO. Потенциальные участники испытаний будут определены в междисциплинарных комиссиях по нейроонкологическим опухолям учреждения и впоследствии направлены на скрининг на соответствие требованиям. Все сканы включения оцениваются обученным нейрорадиологом. Пациенты, которые сразу не подходят, т.е. из-за плохого общего состояния, многоочагового заболевания, серьезной сопутствующей патологии, признаков экстракраниальной первичной опухоли или других исключающих обстоятельств не будут направлены на скрининг.

Экспериментальное вмешательство Пациенты будут рандомизированы 1:1 в одну из двух групп исследования, чтобы получить либо 1) SR-хирургию, TTFields и медицинскую онкологическую терапию наилучшей практики (интервенционная группа), либо 2) только TTFields и медицинскую онкологическую терапию наилучшей практики (контрольная группа). рука). Лечение в соответствии с передовой практикой, как правило, также включает максимально безопасную резекцию. Поскольку вмешательство (операция SR) эффективно только во время терапии TTFields, TTFields будет продолжаться до 1) исключения пациента из исследования, 2) появления подозреваемой неожиданной серьезной нежелательной реакции (SUSAR), связанной с вмешательством, или 3) этического или медицинские противопоказания для дальнейшей терапии TTFields, установленные исследователями. Это означает, что лечение может продолжаться после прогрессирования, пока показано активное лечение, а в некоторых случаях и в качестве сострадательного использования.

Размер выборки и статистические соображения Расчеты размера выборки были основаны на рандомизированном, сравнительном, минимаксном двухэтапном плане и биномиальном первичном исходе OS12 для популяции пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом, т.е. для которых была начата терапия TTFields. Это означает, что пациенты, исключенные до начала терапии TTFields, не включаются в первичный анализ результатов. Таким образом, могут быть зарегистрированы дополнительные пациенты, чтобы гарантировать, что запланированная выборка получит активное лечение TTFields. Цель испытания — определить, превосходит ли вмешательство контроль и, следовательно, заслуживает ли оно дальнейшего исследования фазы 3. Ожидаемая OS12 в контрольной группе установлена ​​на уровне 40% на основании исследования EORTC 26101, в котором пациенты с первым рецидивом глиобластомы лечились монотерапией ломустином или комбинированной терапией ломустином/бевацизумабом. Испытание показало OS12 примерно 30%, и поэтому мы установили ожидаемый уровень OS12 немного выше этого порога, учитывая тот факт, что TTFields добавляется к лечению, которое в остальном представляет собой рекомендуемую практику. В настоящее время нет исследований, дающих точные оценки OS12 для популяции, сравнимой с контрольной группой исследования, и поэтому мы основывали оценку на ожидаемой пользе 10% только от TTFields по сравнению с EORTC 26101. Установив вероятности ложноположительных и ложноотрицательных результатов исследования равными α = 0,15 и 1-β = 0,80 соответственно, и определив ожидаемый целевой уровень OS12 как OS12 = 0,6, т. е. 20% абсолютное увеличение (и 50% относительное увеличение) по сравнению с контрольной группой, мы рассчитали максимальный размер выборки n = 42 пациента в каждой группе (всего n = 84) и ожидаемый общий размер выборки (en = 69,8). Ожидаемый объем выборки en рассчитывается как en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), где n1 = 52 — совокупный объем выборки обеих групп при промежуточном (этапе 1) анализе, pet0 = 0,44 — вероятность раннего прекращение бесполезности. Цифры основаны на заданных статистических параметрах и двухэтапном минимаксном плане, как указано в sh jung 2018. Промежуточный анализ бесполезности будет проведен после конечной оценки 52 пациентов, и исследование будет прекращено, если экспериментальная группа будет работать хуже, чем контрольная группа. В этом случае критерий бесполезности будет определяться как OS12экспериментальная < OS12контроль, и этот вывод будет определять бесполезность при предельных уровнях мощности и значимости 1-β* = 0,80 и α* = 0,20 соответственно. Если исследование не будет прекращено на промежуточном этапе анализа 1, в исследование будет включено в общей сложности 84 пациента, и оно будет прекращено, когда будут получены окончательные данные о конечных точках OS12 для всех пациентов.

Вторичные исходные показатели соотношения степени опасности ВБП и ОВ будут проверены с использованием логарифмического рангового теста на уровне альфа 0,05. Конечные точки времени до события будут оцениваться с момента рандомизации. О токсичности и нежелательных явлениях сообщают с использованием абсолютных цифр и соответствующих оценок риска. Окончательный анализ будет проведен, когда все пациенты будут исключены или подвергнуты цензуре, т.е. в связи с окончанием судебного разбирательства или невозможностью последующего наблюдения. Будет проведен анализ подгрупп на основе прогностических факторов, в т.ч. анализ характеристик пациентов в каждой группе и определение характеристик потенциальных ответчиков на вмешательство. Это также будет включать корреляционный анализ между рассчитанным распределением полей и оценками результатов. Анализы будут основываться как на популяции, намеревающейся лечиться, так и на популяции, приступающей к активной терапии (по протоколу), т.е. Не менее четырех недель активной терапии TTFields со средней комплаентностью ≥75%.

Рандомизация и ослепление Пациенты будут рандомизированы сразу после включения в исследование, т. е. до первоначальной операции. Рандомизация будет проводиться с использованием randomization.com и пациенты будут рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения TTFields и передового медицинского онкологического лечения без операции по ремоделированию черепа. Комитет по оценке конечных точек исследования не будет знать о вмешательстве. Местные главные исследователи, соисследователи и младшие исследователи не будут ослеплены, поскольку для оптимального планирования массива потребуются знания об хирургии ремоделирования черепа. Оперирующий хирург, выполняющий операцию по ремоделированию черепа, не будет ослеплен. Пациенты не будут ослеплены, так как пациент сможет ощутить конфигурацию черепа и тем самым определить, была ли проведена СР-операция.

Риски и меры предосторожности Общие соображения безопасности, связанные с терапией Optune®, изложены в соответствующих технических материалах и материалах по безопасности, предоставленных Novocure®. В целом, терапия TTFields считается безопасным и признанным методом лечения ГБМ. Наиболее частым побочным эффектом является локальная кожная сыпь в области под матрицами датчиков. Риск появления кожной сыпи можно уменьшить, слегка перемещая массивы во время регулярной смены массивов. Кожную сыпь можно лечить местными кортикостероидами, более частой заменой электродов и короткими паузами в терапии TTFields, если это необходимо. Риск повреждения головного мозга из-за аспекта операции по ремоделированию черепа минимален, поскольку вся операция выполняется экстрадурально. Малые краниэктомии не представляют значительного риска механического повреждения головного мозга. При больших краниэктомиях можно использовать внешний защитный головной убор, такой как колпачок с механическим усилением над незащищенной областью мозга, чтобы снизить риск черепно-мозговой травмы после краниэктомии. В случае послеоперационной инфекции или нарушения заживления ран будет назначена антибактериальная терапия. При необходимости может быть выполнена хирургическая ревизия/санация раны и, возможно, удаление костного лоскута. В таких случаях пациент может приступить к получению или продолжению терапии TTFields в подходящее время, если это отвечает его интересам. Терапия TTFields после удаления инфицированного костного лоскута может быть принята, даже если размер краниэктомии превышает 30 см2. Во всех случаях решение о продолжении терапии TTFields после операции будет основываться на тщательном рассмотрении ожидаемой безопасности и пользы для пациента. Все участники будут проинформированы о ситуациях и нежелательных явлениях, при которых требуется медицинская помощь. Исследователи или должным образом обученный медицинский персонал будут доступны для немедленного внимания или медицинской консультации, относящейся к лечению или протоколу. Пациенты получат контактную информацию специалиста по поддержке устройств, к которому они могут обратиться в случае возникновения технических проблем или соображений.

Мониторинг и контроль качества Проект будет соответствовать международным рекомендациям по надлежащей клинической практике (ICH-GCP и ds/en iso 14155:2012. Клинические исследования медицинских изделий на людях — надлежащая клиническая практика) и контролироваться местной контрактной исследовательской организацией (CRO). Исходные данные, проверка согласия и обработка неблагоприятных событий и инцидентов, близких к промаху, будут подлежать 20% выборочному мониторингу. Полный доступ ко всем исходным данным, в т.ч. записи пациентов, будут предоставлены в связи с инспекцией исследования соответствующими национальными компетентными органами. Экспериментальные «отказы» от протокола будут зарегистрированы в мастер-файле испытаний проекта и доведены до сведения соответствующих органов. Изменения в протоколе будут представлены на утверждение соответствующим органам в соответствии с руководящими принципами и правилами GCP.

Распространение Все результаты будут опубликованы в рецензируемых международных научных журналах и представлены на международных научных конференциях, независимо от научных выводов. Положительные, отрицательные и неубедительные результаты будут общедоступны.