Melhorando os campos de tratamento de tumores Tratamento para pacientes com câncer cerebral com cirurgia de remodelação do crânio (neurocirurgia) (OptimalTTF-2)

Introdução Os campos de tratamento de tumor (TTFields) são campos alternados de baixa intensidade (1-3 v/m) de frequência intermediária (200 khz para GBM) que interrompem a divisão celular. O tratamento é cada vez mais utilizado como modalidade complementar para pacientes com glioblastoma (GBM). Estudos clínicos randomizados recentes demonstraram tolerabilidade de TTFields (Optune®, Novocure®) para GBM recém-diagnosticado e recorrente e um benefício de sobrevida significativo e sustentado na população anterior. Especificamente, a adição de TTFields à terapia de manutenção com temozolomida (TMZ) para pacientes com GBM recém-diagnosticados, que concluíram a radioquimioterapia concomitante inicial, resultou em sobrevida livre de progressão mediana significativamente prolongada (PFS = 6,7 vs. 4,0 meses, p <0,001) e sobrevida global mediana (SG = 20,9 vs. 16,0 meses, p<0,001) em comparação com a terapia de manutenção com TMZ isolada (estudo ef-14) (4). Consequentemente, os TTFields foram recentemente aprovados pelo FDA dos EUA e incluídos como uma recomendação de categoria 1 nas diretrizes mais recentes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para o tratamento de GBM recém-diagnosticado. Para GBM recorrente, a monoterapia TTFields demonstrou ter eficácia equivalente e um perfil de toxicidade superior em comparação com as melhores práticas de terapia oncológica médica. Isso levou à aprovação do FDA dos EUA para essa indicação em 2011. Além disso, uma análise post-hoc do conjunto de dados EF-14 indicou que a adição de TTFields ao tratamento médico oncológico de 2ª linha na primeira recorrência da doença leva a um benefício de sobrevida global. Finalmente, o conjunto de dados do orgulho mostrou que a adição de TTFields à prática atual de tratamento médico oncológico foi benéfica.

Recentemente, os pesquisadores propuseram uma nova abordagem para calcular a distribuição do campo elétrico induzida pela terapia TTFields de GBM. A abordagem utiliza análise de elementos finitos e incorpora dados de ressonância magnética personalizados para fornecer uma estimativa realista e individualizada da distribuição de intensidade de campo, que está associada à eficácia antimitótica do tratamento. Usando essa abordagem, os investigadores mostraram que a cirurgia de remodelação do crânio direcionada, por exemplo, craniectomia ou orifícios múltiplos, pode fornecer um aumento substancial e altamente focado (~ 100%) da intensidade do campo mediano em tumores supratentoriais, deixando a distribuição do campo em tecidos saudáveis ​​inalterada.

Esses resultados suportam a fundamentação teórica de que craniectomias pequenas e clinicamente viáveis ​​podem melhorar a eficácia clínica de TTFields para tumores hemisféricos cerebrais sem comprometer a segurança do paciente. Com base nesses achados, os investigadores concluíram recentemente um estudo prospectivo de fase 1, de braço único, aberto (NCT02893137) para investigar a segurança e a viabilidade da cirurgia de SR com TTFields e as melhores práticas de terapia neuro-oncológica para GBM recorrente. O julgamento esteve ativo de dezembro de 2016 a maio de 2019. O número total planejado de pacientes era de quinze. Os critérios de elegibilidade incluíram idade > 18 anos, primeira recorrência de GBM supratentorial focal (RANO) e KPS ≥ 70. Os pacientes foram censurados à direita para OS e PFS no momento da análise e excluídos após progressão, morte, SUSARs ou EAs inaceitáveis. O endpoint primário foi a toxicidade (CTCAEv4.0). Os endpoints secundários foram OS, PFS, taxa de PFS em seis meses (PFS6), taxa de resposta objetiva (ORR) com base nos critérios iRANO (14), qualidade de vida (QoL), pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) e dose de esteróide. 20 pacientes foram triados, 2 recusaram e 3 tiveram KPS < 70. Dos 15 pacientes inscritos, 4 foram excluídos antes do TTFields devido a radionecrose/não recorrência, infecção pós-operatória, déficit neurológico e retirada do consentimento, respectivamente. Todos os pacientes incluídos (11 homens e 2 mulheres) tinham tumores GBM IDH-wt (4 MGMT-metilados). A mediana do KPS foi de 90 (variando de 70 a 100) e a idade mediana de 57 anos (variando de 39 a 67). Todos os pacientes receberam ressecção segura máxima na recorrência (4 não tinham tumor residual (RANO), 5 doença não mensurável e 2 doença mensurável). 9 doentes receberam monoterapia adjuvante com bevacizumab e 2 reexposição a temozolomida. A área média do defeito craniano foi de 10,6 cm2 (intervalo de 7 a 37 cm2) e o realce mediano do campo foi de 43% (intervalo de 25 a 59%). A mediana da duração do acompanhamento foi de 10 meses e a mediana da adesão ao TTFields foi de 90% (intervalo de 48 a 98%). Não observamos SUSARs, nenhum SAE de grau 4/5, 12 SAEs de grau 3 (6 convulsões generalizadas em pacientes com epilepsia conhecida, 1 infecção pós-operatória, 1 diarreia, 1 TIA, 1 fadiga, 1 dor de cabeça e 1 TVP). O EA de grau 1-2 mais comum foi cefaléia 60% IC95%= [32; 84], fadiga 53%, IC95%= [27; 79], erupção cutânea 47%, IC95%= [21; 73], e náusea 40%, IC95%= [16; 68].

Em relação aos resultados de sobrevida, PFS6 foi de 64%, IC95%= [35; 85], PFS= 8,8 meses, IC95%= [6,2; 13,2], OS= 15,0 meses, IC95%= [9,6;16,2], e OS12= 64%, IC95%= [35;85]. Um paciente apresentou resposta completa durante TTFields. Com base nesses resultados, os investigadores concluíram que a cirurgia de remodelação do crânio incl. A craniectomia não está associada a toxicidade adicional em combinação com TTFields e o tratamento oncológico médico de melhores práticas e tem um potencial promissor para melhorar o resultado de TTFields ao aumentar focalmente a intensidade do campo no tumor. O estudo de fase 2 proposto visa validar essa hipótese em um cenário comparativo randomizado.

MÉTODOS E ANÁLISE Desenho do estudo O estudo foi concebido como um estudo de fase 2, prospectivo, multicêntrico, multinacional, randomizado, minimax, iniciado pelo investigador, investigando a eficácia superior da intervenção. Os pacientes randomizados para o braço de controle receberão TTFields mais o tratamento oncológico médico de melhor escolha (tratamento BPC) e os pacientes no braço intervencionista receberão cirurgia SR, além do tratamento TTFields e BPC. O estudo incluirá um tamanho de amostra esperado de 70 pacientes de 4 a 6 países escandinavos com o Aarhus University Hospital, Dinamarca, como patrocinador e local de coordenação. O desfecho primário será a sobrevida global em 12 meses (OS12) e o estudo foi projetado para detectar um aumento de 20% no OS12 no braço de intervenção em comparação com o controle (de 40% no braço de controle para 60% no braço de intervenção). Os resultados secundários incluirão sobrevida livre de progressão (PFS), qualidade de vida (QoL), desempenho clínico e taxa de resposta objetiva (ORR). A análise provisória de futilidade será realizada após 12 meses de acompanhamento dos primeiros 52 pacientes. O estudo será interrompido na análise interina se o OS12 meses for menor no braço de controle em comparação com o braço de intervenção. O desenho do estudo e o relatório de dados estão de acordo com a declaração do consorte de 2010, os padrões de gnose para estudos de neuro-oncologia, recomendações recentes da RANO para desenho de estudo de fase 2 em neuro-oncologia e recomendações gerais para desenho de estudo de fase 2/3 (16- 19). O estudo será realizado no período de março de 2020 a março de 2023. O período de inclusão está previsto para ser os primeiros 24 meses do julgamento.

Participantes Setenta (70) pacientes com GBM progressivo de acordo com os critérios RANO serão incluídos. Os potenciais participantes do estudo serão identificados em um comitê institucional multidisciplinar de tumores neuro-oncológicos e posteriormente encaminhados para triagem de elegibilidade. Todos os exames de inclusão são avaliados por um neurorradiologista treinado. Pacientes que são imediatamente inelegíveis, por ex. devido a baixo desempenho funcional, doença multifocal, comorbidade significativa, evidência de tumor primário extracraniano ou outras circunstâncias excludentes, não serão encaminhados para triagem.

Intervenção experimental Os pacientes serão randomizados 1:1 para um dos dois braços do estudo para receber, 1) SR-cirurgia, TTFields e terapia oncológica médica de melhores práticas (braço de intervenção), ou 2) TTFields e terapia oncológica médica de melhores práticas isoladamente (controle braço). O tratamento de melhores práticas normalmente também inclui ressecção segura máxima. Uma vez que a intervenção (cirurgia SR) só é eficaz durante a terapia TTFields, TTFields continuará até 1) exclusão do paciente do estudo, 2) ocorrência de uma suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR) relacionada à intervenção, ou 3) ética ou contra-indicação de segurança médica para terapia TTFields adicional determinada pelos investigadores. Isso significa que o tratamento pode continuar além da progressão, desde que o tratamento ativo seja indicado e, em alguns casos, como uso compassivo.

Tamanho da amostra e considerações estatísticas Os cálculos do tamanho da amostra foram baseados em um design randomizado, comparativo, mínimo de dois estágios e no resultado primário binomial de OS12 para a população de pacientes tratada por protocolo, ou seja, para quem a terapia TTFields foi iniciada. Isso significa que os pacientes excluídos antes do início da terapia TTFields não são incluídos na análise do resultado primário. Portanto, pacientes adicionais podem ser inscritos para garantir que a amostra planejada receba tratamento TTFields ativo. O objetivo do estudo é determinar se a intervenção é superior ao controle e, portanto, merece uma investigação adicional da fase 3. O OS12 esperado no braço de controle é definido como 40% com base no estudo EORTC 26101, no qual pacientes com primeira recorrência de GBM foram tratados com monoterapia com lomustina ou terapia combinada com lomustina/bevacizumabe. O estudo mostrou um OS12 de aproximadamente 30% e, portanto, definimos o nível esperado de OS12 como um pouco acima desse limite, dado o fato de TTFields ser adicionado ao tratamento, o que, de outra forma, representa uma prática recomendada. Não há estudos atuais que forneçam estimativas precisas de OS12 para uma população comparável ao braço de controle do estudo e, portanto, baseamos a estimativa em um benefício esperado de 10% apenas do TTFields em comparação com o EORTC 26101. Definir as probabilidades de resultados falso-positivos e falso-negativos para α = 0,15 e 1-β = 0,80, respectivamente, e definir o nível-alvo esperado de OS12 como OS12 = 0,6, ou seja, um aumento absoluto de 20% (e 50% aumento relativo) em comparação com o braço de controle, calculamos um tamanho amostral máximo de n = 42 pacientes em cada braço (n total = 84) e um tamanho amostral total esperado (en = 69,8). O tamanho esperado da amostra en é calculado como en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), onde n1 = 52 é o tamanho da amostra coletiva de ambos os grupos na análise intermediária (estágio 1), pet0 = 0,44 é a probabilidade de rescisão por futilidade. Os números são baseados nos parâmetros estatísticos fornecidos e em um projeto minimax de dois estágios, conforme fornecido em sh jung 2018. A análise de futilidade provisória será realizada após a avaliação do ponto final de 52 pacientes e o estudo será encerrado se o braço experimental tiver um desempenho pior do que o braço de controle. Neste caso o critério de futilidade será definido como OS12experimental < OS12control e esta conclusão determinará a futilidade em poder marginal e níveis de significância de 1-β* = 0,80 e de α* = 0,20, respectivamente. Se o estudo não for encerrado na análise intermediária do estágio 1, o estudo prosseguirá para inscrever um total de 84 pacientes e será encerrado quando os dados finais do endpoint OS12 forem obtidos para todos os pacientes.

As medidas de resultados secundários das taxas de risco de PFS e OS serão testadas usando o teste de log-rank no nível alfa de 0,05. Os pontos finais de tempo até o evento serão estimados a partir do momento da randomização. Toxicidade e eventos adversos serão relatados usando números absolutos e estimativas de risco apropriadas. A análise final será realizada quando todos os pacientes tiverem sido excluídos ou censurados, por ex. devido ao fim do julgamento ou perda de acompanhamento. A análise de subgrupo baseada em fatores prognósticos será realizada, incl. análise das características dos pacientes em cada braço e identificação das características dos potenciais respondedores à intervenção. Isso também incluirá uma análise de correlação entre a distribuição de campo calculada e as estimativas de resultados. As análises serão baseadas na população com intenção de tratar e na população que segue para a terapia ativa (por protocolo), ou seja, Pelo menos quatro semanas de terapia ativa TTFields com adesão média ≥75%.

Randomização e ocultação Os pacientes serão randomizados imediatamente após a inscrição no estudo, ou seja, antes da cirurgia inicial. A randomização será realizada usando randomization.com e os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber TTFields e melhor tratamento médico oncológico sem cirurgia de remodelação do crânio. O comitê de avaliação do desfecho do estudo será cego para a intervenção. Os investigadores principais locais, co-investigadores e sub-investigadores não serão cegos, pois o planejamento ideal da matriz exigirá conhecimento sobre a cirurgia de remodelação do crânio. O cirurgião que realiza a cirurgia de remodelação do crânio não ficará cego. Os pacientes não serão cegos, pois será possível para o paciente sentir a configuração do crânio e, assim, determinar se a cirurgia de SR foi realizada.

Riscos e precauções de segurança As considerações gerais de segurança relativas à terapia Optune® são descritas no material técnico e de segurança relacionado fornecido pela Novocure®. Em geral, a terapia TTFields é considerada um tratamento seguro e reconhecido para GBM. O efeito adverso mais comum é a erupção cutânea local na área subjacente aos conjuntos de transdutores. O risco de erupção cutânea será reduzido movendo ligeiramente as matrizes durante as mudanças regulares de matriz. A erupção cutânea pode ser tratada com corticosteroides tópicos, substituição mais frequente dos eletrodos e pausas curtas na terapia com TTFields, se necessário. O risco de lesão cerebral devido ao aspecto de remodelação do crânio da cirurgia é mínimo, pois toda a operação é realizada extra-duralmente. Craniectomias menores não representam um risco significativo de lesão cerebral mecânica. Para craniectomias maiores, o capacete de proteção externo, como uma touca com reforço mecânico sobre a área cerebral desprotegida, pode ser usado para reduzir o risco de lesão cerebral traumática após a craniectomia. No caso de infecção pós-operatória ou cicatrização de feridas prejudicada, a terapia antibiótica será administrada. Se necessário, pode ser realizada revisão/desbridamento cirúrgico da ferida e possível remoção do retalho ósseo. Nesses casos, o paciente pode receber ou continuar a terapia TTFields em um momento apropriado, se for do interesse do paciente. A terapia com TTFields após a remoção do retalho ósseo infectado pode ser aceita mesmo se o tamanho da craniectomia exceder 30 cm2. Em todos os casos, a decisão de continuar com a terapia TTFields após a cirurgia será baseada na consideração cuidadosa da segurança e benefício esperados para o paciente. Todos os participantes serão avisados ​​de situações e eventos adversos, em que seja necessário atendimento médico. Investigadores ou pessoal médico devidamente treinado estarão disponíveis para atendimento imediato ou aconselhamento médico específico para o tratamento ou protocolo. Os pacientes receberão informações de contato do especialista de suporte do dispositivo, com quem podem entrar em contato em caso de problemas ou considerações técnicas.

Monitoramento e controle de qualidade O projeto cumprirá as diretrizes internacionais de boas práticas clínicas (ICH-GCP e ds/en iso 14155:2012. Investigação clínica de dispositivos médicos para seres humanos - boa prática clínica) e ser monitorado pela organização local de pesquisa contratada (CRO). Dados de origem, verificação de consentimento e tratamento de eventos adversos e quase incidentes estarão sujeitos a 20% de monitoramento amostral. Acesso total a todos os dados de origem, incl. registros do paciente, serão concedidos em relação à inspeção do estudo pelas autoridades nacionais competentes relevantes. As "renúncias" experimentais do protocolo serão registradas no arquivo mestre do projeto experimental e relatadas às autoridades competentes. Alterações no protocolo serão submetidas à aprovação das autoridades competentes de acordo com as diretrizes e regulamentos do GCP.

Divulgação Todos os resultados serão publicados em revistas científicas internacionais com revisão por pares e apresentados em conferências científicas internacionais, independentemente das conclusões académicas. Resultados positivos, negativos e inconclusivos serão disponibilizados publicamente.