Poprawa leczenia guzów w polach leczenia pacjentów z rakiem mózgu po operacji przebudowy czaszki (neurochirurgia) (OptimalTTF-2)

Wstęp Pola leczące guza (TTFields) to zmienne pola o niskiej intensywności (1-3 v/m) o pośredniej częstotliwości (200 kHz dla GBM), które zakłócają podział komórek. Leczenie jest coraz częściej stosowane jako metoda uzupełniająca u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (GBM). Niedawne randomizowane badania kliniczne wykazały tolerancję TTFields (Optune®, Novocure®) zarówno w przypadku nowo zdiagnozowanego, jak i nawracającego GBM oraz znaczną i trwałą poprawę przeżycia w poprzedniej populacji. Konkretnie, dodanie TTFields do leczenia podtrzymującego temozolomidem (TMZ) u nowo zdiagnozowanych pacjentów z GBM, którzy przeszli początkową jednoczesną radiochemioterapię, skutkowało znacznie wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji (PFS = 6,7 vs. 4,0 miesięcy, p<0,001) i mediana przeżycia całkowitego (OS = 20,9 vs. 16,0 miesięcy, p<0,001) w porównaniu z samą terapią podtrzymującą TMZ (badanie ef-14) (4). W związku z tym TTFields zostały niedawno zatwierdzone przez amerykańską FDA i włączone jako zalecenie kategorii 1 do najnowszych wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dotyczących leczenia nowo zdiagnozowanego GBM. W przypadku nawracającego GBM wykazano, że monoterapia TTFields ma równoważną skuteczność i lepszy profil toksyczności w porównaniu z najlepszą praktyką medycznej terapii onkologicznej. Doprowadziło to do zatwierdzenia przez amerykańską FDA tego wskazania w 2011 roku. Ponadto analiza post-hoc zbioru danych EF-14 wykazała, że ​​dodanie TTFields do leczenia onkologicznego drugiego rzutu przy pierwszym nawrocie choroby prowadzi do poprawy całkowitego przeżycia. Wreszcie, zestaw danych dumy wykazał, że dodanie TTFields do obecnej praktyki medycznego leczenia onkologicznego było korzystne.

Niedawno badacze zaproponowali nowe podejście do obliczania rozkładu pola elektrycznego indukowanego przez terapię GBM TTFields. Podejście to wykorzystuje analizę elementów skończonych i uwzględnia spersonalizowane dane MRI, aby zapewnić realistyczne i zindywidualizowane oszacowanie rozkładu natężenia pola, co jest związane ze skutecznością antymitotyczną leczenia. Stosując to podejście, badacze wykazali, że celowana operacja przebudowy czaszki, np. Kraniektomia lub wiele otworów może zapewnić znaczne i wysoce skoncentrowane wzmocnienie (~100%) mediany natężenia pola w guzach nadnamiotowych, pozostawiając nienaruszony rozkład pola w zdrowych tkankach.

Wyniki te potwierdzają teoretyczne uzasadnienie, że małe i klinicznie wykonalne kraniektomie mogą poprawić skuteczność kliniczną TTFields w przypadku guzów półkuli mózgu bez uszczerbku dla bezpieczeństwa pacjentów. Na podstawie tych ustaleń badacze niedawno zakończyli otwarte, jednoramienne, prospektywne badanie fazy 1 (NCT02893137) w celu zbadania bezpieczeństwa i wykonalności operacji SR za pomocą TTFields oraz najlepszej praktyki neuro-onkologicznej terapii nawracającego GBM. Proces trwał od grudnia 2016 do maja 2019. Planowana łączna liczba pacjentów wynosiła piętnastu. Kryteria kwalifikujące obejmowały wiek > 18 lat, pierwszy nawrót ogniskowego GBM nadnamiotowego (RANO) i KPS ≥ 70. Pacjenci zostali ocenzurowani prawostronnie pod kątem OS i PFS w czasie analizy i wykluczeni z progresji, śmierci, SUSAR lub niedopuszczalnych AE. Pierwszorzędowym punktem końcowym była toksyczność (CTCAEv4.0). Drugorzędowymi punktami końcowymi były OS, PFS, odsetek PFS po 6 miesiącach (PFS6), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) na podstawie kryteriów iRANO (14), jakość życia (QoL), wskaźnik sprawności Karnofsky'ego (KPS) i dawka steroidu. Przebadano 20 pacjentów, 2 odmówiło, a 3 miało KPS < 70. Spośród 15 włączonych pacjentów 4 zostało wykluczonych przed badaniem TTFields z powodu odpowiednio martwicy popromiennej/nienawrotu, zakażenia pooperacyjnego, deficytu neurologicznego i cofnięcia zgody. Wszyscy włączeni pacjenci (11 mężczyzn i 2 kobiety) mieli guzy GBM IDH-wt (4 MGMT-metylowane). Mediana KPS wynosiła 90 (zakres 70-100), a mediana wieku 57 lat (zakres 39-67). Wszyscy pacjenci otrzymali maksymalną bezpieczną resekcję w przypadku nawrotu (4 nie miało resztkowego guza (RANO), 5 niemierzalnych zmian i 2 mierzalne choroby). 9 pacjentów otrzymało uzupełniającą monoterapię bewacyzumabem i 2 ponowne podanie temozolomidu. Średnia powierzchnia ubytku czaszki wynosiła 10,6 cm2 (zakres od 7 do 37 cm2), a mediana wzmocnienia pola 43% (zakres od 25 do 59%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 10 miesięcy, a mediana zgodności TTFields 90% (zakres od 48 do 98%). Nie zaobserwowaliśmy żadnych SUSAR, SAE stopnia 4/5, 12 SAE stopnia 3 (6 napadów uogólnionych u pacjentów z rozpoznaną padaczką, 1 zakażenie pooperacyjne, 1 biegunka, 1 TIA, 1 zmęczenie, 1 ból głowy i 1 DVT). Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym stopnia 1-2 był ból głowy 60% CI95%= [32; 84], zmęczenie 53%, CI95%= [27; 79], wysypka skórna 47%, CI95%= [21; 73] i nudności 40%, CI95%= [16; 68].

Jeśli chodzi o wyniki przeżycia, PFS6 wynosił 64%, CI95%= [35; 85], PFS= 8,8 miesiąca, CI95%= [6,2; 13,2], OS= 15,0 miesięcy, CI95%= [9,6;16,2], i OS12= 64%, CI95%= [35;85]. Jeden pacjent miał całkowitą odpowiedź podczas TTFields. Na podstawie tych wyników badacze doszli do wniosku, że operacja przebudowy czaszki, w tym. Kraniektomia nie wiąże się z dodatkową toksycznością w połączeniu z TTFields i najlepszymi praktykami leczenia onkologicznego i ma obiecujący potencjał poprawy wyników TTFields poprzez ogniskowe zwiększenie intensywności pola w guzie. Proponowane badanie fazy 2 ma na celu potwierdzenie tej hipotezy w randomizowanym zestawieniu porównawczym.

METODY I ANALIZA Projekt badania Badanie zostało zaprojektowane jako zainicjowane przez badacza, prospektywne, wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, dwuetapowe, porównawcze badanie fazy 2 typu minimax, badające wyższą skuteczność interwencji. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia kontrolnego otrzymają TTFields oraz wybrane przez najlepszego lekarza leczenie onkologiczne (leczenie BPC), a pacjenci w ramieniu interwencyjnym otrzymają operację SR oprócz leczenia TTFields i BPC. Do badania zostanie włączona oczekiwana wielkość próby 70 pacjentów z 4-6 krajów skandynawskich ze Szpitalem Uniwersyteckim w Aarhus w Danii jako sponsorem i ośrodkiem koordynującym. Pierwszorzędowym wynikiem będzie całkowite przeżycie po 12 miesiącach (OS12), a badanie ma na celu wykrycie 20% wzrostu OS12 w ramieniu interwencyjnym w porównaniu z grupą kontrolną (od 40% w ramieniu kontrolnym do 60% w ramieniu interwencyjnym). Drugorzędowe wyniki obejmują przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), jakość życia (QoL), wyniki kliniczne i odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR). Tymczasowa analiza daremności zostanie przeprowadzona po 12 miesiącach obserwacji pierwszych 52 pacjentów. Badanie zostanie przerwane na etapie analizy pośredniej, jeśli OS12 miesięcy będzie niższe w ramieniu kontrolnym w porównaniu z ramieniem interwencyjnym. Projekt badania i raportowanie danych są zgodne z oświadczeniem consort 2010, standardami gnozy dotyczącymi badań neuroonkologicznych, najnowszymi zaleceniami RANO dotyczącymi projektowania badań fazy 2 w neuroonkologii oraz ogólnymi zaleceniami dotyczącymi projektowania badań fazy 2/3 (16- 19). Badanie zostanie wykonane w okresie od marca 2020 do marca 2023 roku. Oczekuje się, że okresem włączenia będą pierwsze 24 miesiące badania.

Uczestnicy Do badania zostanie włączonych siedemdziesięciu (70) pacjentów z postępującym GBM według kryteriów RANO. Potencjalni uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani w instytucjonalnych multidyscyplinarnych radach ds. guzów neuroonkologicznych, a następnie skierowani na badanie kwalifikacyjne. Wszystkie skany inkluzji są oceniane przez przeszkolonego neuroradiologa. Pacjenci, którzy od razu nie kwalifikują się, np. ze względu na zły stan sprawności, chorobę wieloogniskową, istotne choroby współistniejące, objawy pozaczaszkowego guza pierwotnego lub inne okoliczności wykluczające nie zostaną skierowani na badania przesiewowe.

Interwencja eksperymentalna Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednego z dwóch ramion badania, aby otrzymać albo 1) chirurgię SR, TTFields i najlepszą praktykę medycznej terapii onkologicznej (ramię interwencyjne), albo 2) TTFields i samą medyczną terapię onkologiczną najlepszych praktyk (grupa kontrolna ramię). Leczenie oparte na najlepszych praktykach zazwyczaj obejmuje również maksymalnie bezpieczną resekcję. Ponieważ interwencja (operacja SR) jest skuteczna tylko podczas terapii TTFields, TTFields będzie kontynuowana do 1) wykluczenia pacjenta z badania, 2) wystąpienia podejrzewanego niespodziewanego poważnego działania niepożądanego (SUSAR) związanego z interwencją lub 3) etycznego lub medyczne przeciwwskazanie do dalszej terapii TTFields ustalone przez badaczy. Oznacza to, że leczenie może być kontynuowane po wystąpieniu progresji, o ile wskazane jest aktywne leczenie, aw niektórych przypadkach jako leczenie współczujące.

Wielkość próby i względy statystyczne Obliczenia dotyczące wielkości próby oparto na randomizowanym, porównawczym, dwuetapowym projekcie minimax i dwumianowym pierwotnym wyniku OS12 dla populacji pacjentów leczonych zgodnie z protokołem, tj. u których rozpoczęto terapię TTFields. Oznacza to, że pacjenci wykluczeni przed rozpoczęciem terapii TTFields nie są uwzględniani w pierwotnej analizie wyników. W związku z tym można włączyć dodatkowych pacjentów, aby zapewnić, że planowana próbka zostanie poddana aktywnej terapii TTFields. Celem badania jest ustalenie, czy interwencja jest lepsza od kontroli, a tym samym warta dalszych badań fazy 3. Oczekiwany OS12 w grupie kontrolnej ustalono na 40% na podstawie badania EORTC 26101, w którym pacjenci z pierwszym nawrotem GBM byli leczeni lomustyną w monoterapii lub terapią skojarzoną lomustyna/bewacyzumab. Badanie wykazało, że OS12 wynosi około 30% i dlatego ustaliliśmy oczekiwany poziom OS12 na nieco powyżej tego progu, biorąc pod uwagę fakt, że TTFields jest dodawany do leczenia, które w przeciwnym razie stanowi zalecaną praktykę. Nie ma aktualnych badań dostarczających dokładnych szacunków OS12 dla populacji porównywalnej z grupą kontrolną badania, dlatego oparliśmy oszacowanie na oczekiwanej korzyści wynoszącej 10% z samego TTFields w porównaniu z EORTC 26101. Ustalenie prawdopodobieństw fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych wyników badania na odpowiednio α = 0,15 i 1-β = 0,80 oraz określenie oczekiwanego poziomu docelowego OS12 na poziomie OS12 = 0,6, czyli bezwzględnego wzrostu o 20% (i 50% względny wzrost) w porównaniu z grupą kontrolną, obliczyliśmy maksymalną wielkość próby n = 42 pacjentów w każdej grupie (łącznie n = 84) i oczekiwaną całkowitą wielkość próby (en = 69,8). Oczekiwana wielkość próby en jest obliczana jako en = n1 × pet0 + n × (1 – pet0), gdzie n1 = 52 to zbiorcza wielkość próby obu grup w analizie pośredniej (etap 1), pet0 = 0,44 to prawdopodobieństwo wczesnego daremność zakończenia. Liczby są oparte na podanych parametrach statystycznych i dwustopniowym projekcie minimax, jak podano w sh jung 2018. Tymczasowa analiza daremności zostanie przeprowadzona po ocenie punktu końcowego 52 pacjentów, a badanie zostanie zakończone, jeśli ramię eksperymentalne będzie miało gorsze wyniki niż ramię kontrolne. W tym przypadku kryterium daremności zostanie zdefiniowane jako OS12eksperyment <OS12kontrola, a wniosek ten określi daremność przy poziomach mocy krańcowej i istotności odpowiednio 1-β* = 0,80 i α* = 0,20. Jeśli badanie nie zostanie zakończone na etapie 1 analizy pośredniej, badanie rozpocznie się w celu włączenia łącznie 84 pacjentów i zakończy się po uzyskaniu ostatecznych danych punktu końcowego OS12 dla wszystkich pacjentów.

Miary wyników drugorzędowych współczynników ryzyka PFS i OS zostaną przetestowane przy użyciu testu log-rank na poziomie alfa 0,05. Punkty końcowe czasu do zdarzenia zostaną oszacowane od czasu randomizacji. Toksyczność i zdarzenia niepożądane będą zgłaszane przy użyciu liczb bezwzględnych i odpowiednich szacunków ryzyka. Ostateczna analiza zostanie przeprowadzona, gdy wszyscy pacjenci zostaną wykluczeni lub ocenzurowani, np. ze względu na zakończenie okresu próbnego lub utratę możliwości kontynuacji. Przeprowadzona zostanie analiza podgrup w oparciu o czynniki prognostyczne, m.in. analiza charakterystyki pacjentów w każdym ramieniu i identyfikacja cech potencjalnych osób reagujących na interwencję. Obejmuje to również analizę korelacji między obliczonym rozkładem pól a szacunkami wyników. Analizy będą oparte zarówno na populacji ITT (intent-to-treat), jak i populacji przechodzącej na aktywną terapię (zgodnie z protokołem), tj. Co najmniej cztery tygodnie aktywnej terapii TTFields ze średnią zgodnością ≥75%.

Randomizacja i zaślepienie Pacjenci zostaną przydzieleni losowo bezpośrednio po włączeniu do badania, tj. przed pierwszą operacją. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą randomization.com a pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1, aby otrzymać TTFields i najlepszą praktykę leczenia onkologicznego bez operacji przebudowy czaszki. Komisja oceniająca punkt końcowy badania nie będzie świadoma interwencji. Lokalni główni badacze, współbadacze i badacze podrzędni nie zostaną zaślepieni, ponieważ optymalne planowanie macierzy będzie wymagało wiedzy na temat operacji przebudowy czaszki. Chirurg wykonujący operację przebudowy czaszki nie zostanie oślepiony. Pacjenci nie będą zaślepieni, ponieważ będą mogli wyczuć konfigurację czaszki iw ten sposób określić, czy przeprowadzono operację SR.

Zagrożenia i środki ostrożności Ogólne zasady bezpieczeństwa dotyczące terapii Optune® przedstawiono w powiązanych materiałach technicznych i dotyczących bezpieczeństwa dostarczonych przez firmę Novocure®. Ogólnie rzecz biorąc, terapia TTFields jest uważana za bezpieczną i uznaną metodę leczenia GBM. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest miejscowa wysypka skórna w okolicy pod układami przetworników. Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej zostanie zmniejszone poprzez nieznaczne przesuwanie macierzy podczas regularnych zmian macierzy. Wysypkę skórną można leczyć miejscowymi kortykosteroidami, częstszą wymianą elektrod i krótkimi przerwami w terapii TTFields, jeśli to konieczne. Ryzyko uszkodzenia mózgu w związku z przebudową czaszki podczas operacji jest minimalne, ponieważ cała operacja jest wykonywana zewnątrzoponowo. Drobne kraniektomie nie stwarzają istotnego ryzyka mechanicznego uszkodzenia mózgu. W przypadku większych kraniektomii można zastosować zewnętrzne ochronne nakrycie głowy, takie jak czepek z mechanicznym wzmocnieniem na niechronionym obszarze mózgu, w celu zmniejszenia ryzyka urazowego uszkodzenia mózgu po kraniektomii. W przypadku zakażenia pooperacyjnego lub upośledzonego gojenia się rany zostanie zastosowana antybiotykoterapia. W razie potrzeby można przeprowadzić rewizję/opracowanie chirurgiczne rany i ewentualnie usunięcie płata kostnego. W takich przypadkach pacjent może przystąpić do otrzymywania lub kontynuować terapię TTFields w odpowiednim czasie, jeśli leży to w najlepszym interesie pacjenta. Terapia TTFields po usunięciu zakażonego płata kostnego może być zaakceptowana nawet wtedy, gdy wielkość kraniektomii przekracza 30 cm2. We wszystkich przypadkach decyzja o kontynuacji terapii TTFields po operacji będzie oparta na starannym rozważeniu oczekiwanego bezpieczeństwa i korzyści dla pacjenta. Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani o sytuacjach i zdarzeniach niepożądanych, w których wymagana jest pomoc medyczna. Badacze lub odpowiednio przeszkolony personel medyczny będą dostępni w celu uzyskania natychmiastowej pomocy lub porady medycznej dotyczącej leczenia lub protokołu. Pacjenci otrzymają informacje kontaktowe specjalisty ds. wsparcia urządzenia, z którym mogą się kontaktować w przypadku problemów lub wątpliwości technicznych.

Monitoring i kontrola jakości Projekt będzie zgodny z międzynarodowymi wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (ICH-GCP i ds/en iso 14155:2012. Badania kliniczne wyrobów medycznych dla ludzi – dobra praktyka kliniczna) i być monitorowane przez lokalną organizację badań kontraktowych (CRO). Dane źródłowe, weryfikacja zgody oraz postępowanie w przypadku zdarzeń niepożądanych i zdarzeń potencjalnie wypadkowych będzie podlegać monitorowaniu z wykorzystaniem próby 20%. Pełny dostęp do wszystkich danych źródłowych, m.in. dokumentacji pacjentów, zostaną przyznane w związku z inspekcją próbną przez odpowiednie właściwe organy krajowe. Eksperymentalne „odstępstwa” od protokołu zostaną zarejestrowane w głównym pliku próbnym projektu i zgłoszone odpowiednim władzom. Zmiany w protokole zostaną przedłożone do zatwierdzenia przez odpowiednie władze zgodnie z wytycznymi i przepisami GCP.

Rozpowszechnianie Wszystkie wyniki zostaną opublikowane w recenzowanych międzynarodowych czasopismach naukowych i zaprezentowane na międzynarodowych konferencjach naukowych, niezależnie od wniosków akademickich. Pozytywne, negatywne i niejednoznaczne wyniki będą publicznie dostępne.