Mejora del tratamiento de los campos de tratamiento de tumores para pacientes con cáncer cerebral con cirugía de remodelación del cráneo (neurocirugía) (OptimalTTF-2)

Introducción Los campos de tratamiento de tumores (TTFields) son campos alternos de frecuencia intermedia (200 khz para GBM) de baja intensidad (1-3 v/m) que interrumpen la división celular. El tratamiento se usa cada vez más como una modalidad complementaria para pacientes con glioblastoma (GBM). Recientes estudios clínicos aleatorizados han demostrado la tolerabilidad de TTFields (Optune®, Novocure®) tanto para el GBM recién diagnosticado como para el GBM recurrente y un beneficio de supervivencia significativo y sostenido en la población anterior. Específicamente, la adición de TTFields a la terapia de mantenimiento con temozolomida (TMZ) para pacientes con GBM recién diagnosticados, que habían completado la radioquimioterapia concurrente inicial, resultó en una mediana de supervivencia libre de progresión significativamente prolongada (PFS = 6.7 vs. 4.0 meses, p<0.001) y mediana de supervivencia general (SG = 20,9 frente a 16,0 meses, p<0,001) en comparación con la terapia de mantenimiento con TMZ sola (ensayo ef-14) (4). En consecuencia, TTFields fue aprobado recientemente por la FDA de EE. UU. e incluido como una recomendación de categoría 1 en las pautas más recientes de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para el tratamiento de GBM recién diagnosticado. Para GBM recurrente, se ha demostrado que la monoterapia con TTFields tiene una eficacia equivalente y un perfil de toxicidad superior en comparación con la mejor práctica de terapia médica oncológica. Esto condujo a la aprobación de la FDA de EE. UU. para esta indicación en 2011. Además, un análisis post-hoc del conjunto de datos EF-14 indicó que la adición de TTFields al tratamiento oncológico médico de segunda línea en la primera recurrencia de la enfermedad conduce a un beneficio de supervivencia general. Finalmente, el conjunto de datos de orgullo mostró que la adición de TTFields a la práctica actual del tratamiento médico oncológico fue beneficiosa.

Recientemente, los investigadores propusieron un enfoque novedoso para calcular la distribución del campo eléctrico inducida por la terapia TTFields de GBM. El enfoque utiliza análisis de elementos finitos e incorpora datos de resonancia magnética personalizados para proporcionar una estimación realista e individualizada de la distribución de la intensidad del campo, que está asociada con la eficacia antimitótica del tratamiento. Con este enfoque, los investigadores demostraron que la cirugía de remodelación del cráneo dirigida, p. craniectomía o múltiples agujeros de trepanación, pueden proporcionar una mejora sustancial y altamente enfocada (~ 100%) de la intensidad de campo mediana en tumores supratentoriales, sin afectar la distribución de campo en tejidos sanos.

Estos resultados respaldan el fundamento teórico de que las craniectomías pequeñas y clínicamente factibles pueden mejorar la eficacia clínica de TTFields para tumores cerebrales hemisféricos sin comprometer la seguridad del paciente. Con base en estos hallazgos, los investigadores concluyeron recientemente un ensayo prospectivo de fase 1, abierto, de un solo brazo (NCT02893137) para investigar la seguridad y viabilidad de la cirugía de RS con TTFields y la terapia neurooncológica de mejores prácticas para GBM recurrente. El ensayo estuvo activo desde diciembre de 2016 hasta mayo de 2019. El número total previsto de pacientes era de quince. Los criterios de elegibilidad incluyeron edad > 18 años, GBM supratentorial focal (RANO) de primera recurrencia y KPS ≥ 70. Los pacientes fueron censurados por la derecha para la SG y la SLP en el momento del análisis y excluidos por progresión, muerte, SUSAR o EA inaceptables. El criterio principal de valoración fue la toxicidad (CTCAEv4.0). Los criterios de valoración secundarios fueron la SG, la SLP, la tasa de SLP a los seis meses (PFS6), la tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en los criterios iRANO (14), la calidad de vida (QoL), la puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) y la dosis de esteroides. Se examinaron 20 pacientes, 2 se negaron y 3 tenían KPS < 70. De los 15 pacientes inscritos, 4 fueron excluidos antes de TTFields debido a radionecrosis/no recurrencia, infección postoperatoria, neurodéficit y retiro del consentimiento, respectivamente. Todos los pacientes incluidos (11 hombres y 2 mujeres) tenían tumores GBM IDH-wt (4 MGMT-metilados). La mediana de KPS fue 90 (rango 70-100) y la mediana de edad 57 años (rango 39 a 67). Todos los pacientes recibieron la máxima resección segura en la recurrencia (4 no tenían tumor residual (RANO), 5 enfermedad no medible y 2 enfermedad medible). 9 pacientes recibieron monoterapia adyuvante con bevacizumab y 2 reexposición a temozolomida. El área media del defecto craneal fue de 10,6 cm2 (rango de 7 a 37 cm2) y la mediana del realce del campo fue del 43 % (rango de 25 a 59 %). La mediana de duración del seguimiento fue de 10 meses y la mediana de cumplimiento de TTFields del 90 % (rango de 48 a 98 %). No observamos SUSAR, ningún SAE de grado 4/5, 12 SAE de grado 3 (6 convulsiones generalizadas en pacientes con epilepsia conocida, 1 infección posoperatoria, 1 diarrea, 1 AIT, 1 fatiga, 1 dolor de cabeza y 1 TVP). El grado AE 1-2 más frecuente fue cefalea 60% IC95%= [32; 84], fatiga 53%, IC95%= [27; 79], erupción cutánea 47%, IC95%= [21; 73], y náuseas 40%, IC95%= [16; 68].

En cuanto a los resultados de supervivencia, la SLP6 fue del 64 %, IC95 %= [35; 85], SLP= 8,8 meses, IC95%= [6,2; 13,2], SG= 15,0 meses, IC95%= [9,6;16,2], y OS12= 64%, IC95%= [35;85]. Un paciente tuvo una respuesta completa durante TTFields. Con base en estos resultados, los investigadores concluyeron que la cirugía de remodelación del cráneo, incl. La craniectomía no está asociada con toxicidad adicional en combinación con TTFields y el tratamiento médico oncológico de mejor práctica y tiene un potencial prometedor para mejorar el resultado de TTFields al mejorar focalmente la intensidad del campo en el tumor. El ensayo de fase 2 propuesto tiene como objetivo validar esta hipótesis en un entorno comparativo aleatorio.

MÉTODOS Y ANÁLISIS Diseño del ensayo El estudio está diseñado como un ensayo de fase 2, comparativo, minimax, de dos etapas, multinacional, aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, iniciado por el investigador, que investiga la eficacia superior de la intervención. Los pacientes asignados aleatoriamente al brazo de control recibirán TTFields más el mejor tratamiento médico oncológico elegido por el médico (tratamiento BPC) y los pacientes en el brazo intervencionista recibirán cirugía SR además de TTFields y tratamiento BPC. El ensayo incluirá un tamaño de muestra esperado de 70 pacientes de 4 a 6 países escandinavos con el Hospital Universitario de Aarhus, Dinamarca, como patrocinador y sitio coordinador. El resultado primario será la supervivencia global a los 12 meses (OS12) y el ensayo está diseñado para detectar un aumento del 20 % en la OS12 en el brazo de intervención en comparación con el control (del 40 % en el brazo de control al 60 % en el brazo de intervención). Los resultados secundarios incluirán la supervivencia libre de progresión (PFS), la calidad de vida (QoL), el rendimiento clínico y la tasa de respuesta objetiva (ORR). El análisis provisional de futilidad se realizará después de 12 meses de seguimiento de los primeros 52 pacientes. El ensayo se detendrá en el análisis intermedio si la OS12 meses es menor en el brazo de control en comparación con el brazo de intervención. El diseño del ensayo y el informe de datos están de acuerdo con la declaración de consort 2010, los estándares de gnosis para ensayos de neurooncología, las recomendaciones recientes de RANO para el diseño de ensayos de fase 2 en neurooncología y las recomendaciones generales para el diseño de ensayos de fase 2/3 (16- 19). El estudio se realizará en el período marzo 2020 a marzo 2023. Se espera que el período de inclusión sean los primeros 24 meses del ensayo.

Participantes Se inscribirán setenta (70) pacientes con GBM progresivo según los criterios RANO. Los posibles participantes del ensayo se identificarán en juntas institucionales multidisciplinarias de tumores neurooncológicos y, posteriormente, se derivarán para la evaluación de elegibilidad. Todas las exploraciones de inclusión son evaluadas por un neurorradiólogo capacitado. Pacientes que son inmediatamente inelegibles, p. debido a un estado funcional deficiente, enfermedad multifocal, comorbilidad significativa, evidencia de tumor primario extracraneal u otras circunstancias excluyentes, no serán remitidos para la detección.

Intervención experimental Los pacientes serán aleatorizados 1:1 a uno de los dos brazos del estudio para recibir, 1) cirugía SR, TTFields y terapia oncológica médica de mejores prácticas (brazo de intervención), o 2) TTFields y terapia oncológica médica de mejores prácticas solas (grupo de control). brazo). El tratamiento de mejores prácticas generalmente también incluirá la resección máxima segura. Dado que la intervención (cirugía SR) solo es efectiva durante la terapia TTFields, TTFields continuará hasta que 1) se excluya al paciente del ensayo, 2) ocurra una sospecha de reacción adversa grave inesperada (SUSAR) relacionada con la intervención, o 3) ética o contraindicación de seguridad médica para la terapia TTFields adicional determinada por los investigadores. Esto significa que el tratamiento puede continuar más allá de la progresión, siempre que esté indicado el tratamiento activo y, en algunos casos, como uso compasivo.

Tamaño de la muestra y consideraciones estadísticas Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en un diseño aleatorizado, comparativo, minimax de dos etapas y el resultado primario binomial de OS12 para la población de pacientes tratados por protocolo, es decir, para quienes se inició la terapia con TTFields. Esto significa que los pacientes excluidos antes del inicio de la terapia con TTFields no se incluyen en el análisis de resultados primarios. Por lo tanto, se pueden inscribir pacientes adicionales para garantizar que la muestra planificada reciba un tratamiento TTFields activo. El objetivo del ensayo es determinar si la intervención es superior al control y, por lo tanto, merece una mayor investigación de fase 3. La OS12 esperada en el brazo de control se establece en 40 % según el ensayo EORTC 26101, en el que los pacientes con la primera recurrencia de GBM fueron tratados con monoterapia con lomustina o terapia combinada de lomustina/bevacizumab. El ensayo mostró una OS12 de aproximadamente el 30 % y, por lo tanto, fijamos el nivel esperado de OS12 ligeramente por encima de este umbral dado que TTFields se agrega al tratamiento que, por lo demás, representa una práctica recomendada. No hay estudios actuales que proporcionen estimaciones precisas de OS12 para una población comparable al brazo de control del estudio y, por lo tanto, basamos la estimación en un beneficio esperado del 10 % solo con TTFields en comparación con EORTC 26101. Establecer las probabilidades de resultados de ensayos falsos positivos y falsos negativos en α = 0,15 y 1-β = 0,80, respectivamente, y definir el nivel objetivo esperado de OS12 en OS12 = 0,6, es decir, un aumento absoluto del 20 % (y del 50 % aumento relativo) en comparación con el brazo de control, calculamos un tamaño de muestra máximo de n = 42 pacientes en cada brazo (total n = 84) y un tamaño de muestra total esperado (en = 69,8). El tamaño de muestra esperado en se calcula como en = n1 × pet0 + n × (1 - pet0), donde n1 = 52 es el tamaño de muestra colectivo de ambos grupos en el análisis intermedio (etapa 1), pet0 = 0,44 es la probabilidad de terminación de futilidad. Los números se basan en los parámetros estadísticos dados y un diseño minimax de dos etapas como se indica en sh jung 2018. Se llevará a cabo un análisis de inutilidad provisional después de la evaluación final de 52 pacientes y el ensayo finalizará si el brazo experimental se desempeña peor que el brazo de control. En este caso el criterio de futilidad se definirá como OS12experimental < OS12control y esta conclusión determinará la futilidad a niveles marginales de potencia y significancia de 1-β* = 0,80 y de α* = 0,20, respectivamente. Si el ensayo no finaliza en el análisis intermedio de la etapa 1, el ensayo procederá a inscribir un total de 84 pacientes y finalizará cuando se hayan obtenido los datos finales de OS12 para todos los pacientes.

Las medidas de resultado secundarias de los cocientes de tasa de riesgo de PFS y OS se probarán mediante la prueba de rango logarítmico en el nivel alfa de 0,05. Los puntos finales de tiempo hasta el evento se estimarán a partir del momento de la aleatorización. La toxicidad y los eventos adversos se informarán utilizando números absolutos y estimaciones de riesgo apropiadas. El análisis final se realizará cuando todos los pacientes hayan sido excluidos o censurados, p. debido al final del ensayo o pérdida durante el seguimiento. Se realizará un análisis de subgrupos basado en factores pronósticos, incl. análisis de las características de los pacientes en cada brazo e identificación de las características de los posibles respondedores a la intervención. Esto también incluirá un análisis de correlación entre la distribución de campo calculada y las estimaciones de resultados. Los análisis se basarán tanto en la población con intención de tratar como en la población que continúa con la terapia activa (por protocolo), es decir, Al menos cuatro semanas de terapia TTFields activa con un cumplimiento promedio de ≥75 %.

Aleatorización y cegamiento Los pacientes serán aleatorizados inmediatamente después de la inscripción en el ensayo, es decir, antes de la cirugía inicial. La aleatorización se realizará utilizando randomization.com y los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir TTFields y el tratamiento médico oncológico de mejores prácticas sin cirugía de remodelación del cráneo. El comité de evaluación del punto final del estudio estará cegado a la intervención. Los investigadores principales locales, los co-investigadores y los sub-investigadores no estarán cegados, ya que la planificación óptima de la matriz requerirá conocimiento sobre la cirugía de remodelación del cráneo. El cirujano que realiza la cirugía de remodelación del cráneo no estará cegado. Los pacientes no estarán cegados, ya que será posible que el paciente sienta la configuración del cráneo y, por lo tanto, determine si se realizó una cirugía de SR.

Riesgos y precauciones de seguridad Las consideraciones generales de seguridad relacionadas con la terapia Optune® se describen en el material técnico y de seguridad relacionado proporcionado por Novocure®. En general, la terapia TTFields se considera un tratamiento seguro y reconocido para GBM. El efecto adverso más común es la erupción cutánea local en el área subyacente a los conjuntos de transductores. El riesgo de erupción cutánea se reducirá moviendo ligeramente los arreglos durante los cambios regulares de arreglos. La erupción cutánea se puede tratar con corticosteroides tópicos, reemplazo de electrodos más frecuente y pausas breves en la terapia TTFields, si es necesario. El riesgo de lesión cerebral debido al aspecto de remodelación del cráneo de la cirugía es mínimo, ya que toda la operación se realiza de forma extradural. Las craniectomías menores no representan un riesgo significativo de lesión cerebral mecánica. Para craneectomías más grandes, se puede usar un casco protector externo, como una gorra con refuerzo mecánico sobre el área del cerebro desprotegida, para reducir el riesgo de lesión cerebral traumática después de la craneectomía. En el caso de infección postoperatoria o alteración de la cicatrización de heridas, se administrará terapia antibiótica. Si es necesario, se puede realizar una revisión/desbridamiento quirúrgico de la herida y posiblemente la extracción del colgajo óseo. En tales casos, el paciente puede proceder a recibir o continuar la terapia TTFields en el momento apropiado, si es lo mejor para el paciente. La terapia TTFields después de la extracción del colgajo óseo infectado puede aceptarse incluso si el tamaño de la craneectomía supera los 30 cm2. En todos los casos, la decisión de continuar con la terapia TTFields después de la cirugía se basará en una cuidadosa consideración de la seguridad y el beneficio esperados para el paciente. Todos los participantes serán informados de situaciones y eventos adversos, en los que se requiere atención médica. Se dispondrá de investigadores o personal médico debidamente capacitado para atención inmediata o asesoramiento médico específico al tratamiento o protocolo. Los pacientes recibirán información de contacto del especialista de soporte del dispositivo, a quien podrán contactar en caso de problemas o consideraciones técnicas.

Seguimiento y control de calidad El proyecto cumplirá con las guías internacionales de buenas prácticas clínicas (ICH-GCP y ds/en iso 14155:2012. Investigación clínica de dispositivos médicos para sujetos humanos: buenas prácticas clínicas) y ser supervisado por la organización de investigación por contrato (CRO) local. Los datos de origen, la verificación del consentimiento y el manejo de los eventos adversos y los cuasi incidentes estarán sujetos a un 20 % de monitoreo muestreado. Acceso completo a todos los datos de origen, incl. registros de pacientes, se otorgarán en relación con la inspección del ensayo por parte de las autoridades nacionales competentes pertinentes. Las "exenciones" experimentales del protocolo se registrarán en el archivo maestro de prueba del proyecto y se informarán a las autoridades pertinentes. Los cambios en el protocolo se presentarán para su aprobación por parte de las autoridades pertinentes de acuerdo con las pautas y regulaciones de GCP.

Difusión Todos los resultados se publicarán en revistas científicas internacionales revisadas por pares y se presentarán en conferencias científicas internacionales, independientemente de las conclusiones académicas. Los resultados positivos, negativos y no concluyentes estarán disponibles públicamente.