保菌患者のCRKpによる感染を予測するためのリスクスコアモデルと決定木アルゴリズムの開発 (DETERMINE)

1. 主な目的:

1. CRKpキャリアにおけるCRKpによって引き起こされるBSIまたはその他の侵襲的感染の早期予測のために、許容可能な確実性を備えたリスクスコアモデルと決定木アルゴリズムの構築。
2. リスクスコアモデルと決定木アルゴリズムの感度と特異度、陽性適中率と陰性適中率の比較
3. リスクスコアモデルとディシジョンツリーアルゴリズムの日常臨床における利便性評価

2. 仮説

2.1 主な仮説:

免疫抑制の存在、侵襲的器具、過去 3 か月以内の胃腸手術、便以外の複数部位の定着、高齢、併存疾患としての糖尿病、ICU への入院、定着を引き起こす CRKp 内のカルバペネマーゼ遺伝子の存在、カルバペネマーゼの種類 (例: blaOXA-48 および blaKPC )、SOFA スコアが高い、APACHEII スコアが高い、ECOG スコアが高い (>2)、コロニー形成の特定と BSI または他のタイプの侵襲性感染の発生までの短い時間間隔は、その後の BSI または他のタイプの侵襲性感染の発生の独立した危険因子です。 CRKp定着参加者における他の侵襲性感染症

2.2 二次仮説:

1. 感度と特異度は、リスク スコア モデルとデシジョン ツリー アルゴリズムで類似しています。
2. 正と負の予測値は、リスク スコア モデルとデシジョン ツリー アルゴリズムで類似しています。
3. リスク スコア モデルとデシジョン ツリー アルゴリズムはどちらも、日常業務での使用に適しています。

3.研究デザイン：

前向き多施設多国籍研究

4.設定と学習期間：

DETERMINE 試験には、世界各地の三次医療病院が含まれます。 調査期間は、2020 年 4 月 1 日から 2021 年 4 月 1 日、または事前に定義されたサンプル サイズに達するまで、それ以上の期間が予定されています。 各参加者は、複数の感染エピソードが報告された場合でも、CRKp またはその他の細菌によって引き起こされた最初の感染エピソード (BSI またはその他の種類の侵襲的感染) の時点で 1 回だけ含まれます。 地元の（一次）調査官は、参加者の微生物学的および臨床的データを収集し、これらのデータを標準化された電子症例報告フォームに記録します。 施設調査員は、ICU、熱傷病棟、固形および骨髄移植ユニットに入院したすべての患者、CRKp のアウトブレイクが検出された病棟に入院したすべての患者、保菌または定着した患者と同じ部屋を共有するすべての患者をスクリーニングします。定期的に週1回の間隔で直腸スワブによってCRKpに感染します。 CRKp直腸定着を有する参加者は、腋窩、鼠径部および外科的創傷スクリーニングによってもスクリーニングされます。 これらの患者は、直腸コロニー形成の同定（0日目）から90日間、BSIまたは他のタイプの侵襲性感染の出現について追跡されます。 入院中の非保菌患者には、週に1回の間隔で定期的な直腸スクリーニングが適用されます。 肺炎桿菌分離株のカルバペネム耐性は、2015 年の CDC 基準に従って決定されます。

5. サンプルサイズ:

サンプルサイズは、ロジスティック回帰モデルに含まれるパラメーターの数によって決定できます。 理想的には、関与する参加者の数は、多変量ロジスティック回帰モデルに関与するパラメーターの数に 40 を掛けて計算されます。 したがって、仮定されたすべてのパラメーターがロジスティック回帰モデルで行われる場合、サンプル サイズは少なくとも 520 である必要があります (Peduzzi P.、Concato J.、Kemper E.、Holford T.R.、Feinstein A.R. (1996)、A Simulation Study of Number Per Variable)ロジスティック回帰分析、J.Clin.Epidemiology、Vol 12、1373-1379)。

6. フォローアップ

参加者の定期的な評価は、入院中および退院後に実施されます。 90日間のフォローアップを通じて、月に1回間隔で実行されます。 参加者は主に、あらゆる種類の侵襲性感染症 (血流またはその他の種類の侵襲性感染症) の発生について評価されます。 参加者は、90 日間のフォローアップ期間が終了し、感染症の症状 (発熱、悪寒など) が発生するまで、当センターに申請するよう警告されます。 また、参加者は、病院の診療所または救急部門に到着したときに、特定のセンターの主治医である医師に電話するように通知されます。 主治医は参加者を評価し、臨床上の必要性に応じて培養サンプルを送付します。 培養および臨床症状の結果を検討した後、患者は、（i）カルバペネム耐性クレブシエラ肺炎による感染症、（ii）他のタイプの微生物による侵襲性感染症、および（iii）非感染グループ。 統計分析では、血流感染症と他のタイプの侵襲性感染症の症例をグループ化し、別々に分析します。 参加者が90日が完了する前に退院した場合、調査結果を評価するために電話で30日間隔で連絡されます。

7. 微生物学的分析:

抗菌薬感受性試験（AST）は各センターで実施され、繰り返されません。 したがって、AST の結果は病院のデータベースから取得されます。 マルチプレックス PCR は、CRKp 分離株 (直腸スワブ サンプルおよび血液または他の部位の培養で回収された両方の分離株) の間でカルバペネマーゼの種類を特定するために使用されます。 EUCAST ブレークポイントは、カルバペネム耐性クレブシエラ肺炎の同定に適用されます。 直腸スワブの処理と CRKp 定着の同定は、CDC の推奨に従って次のように実行されます。 37 ° C で一晩インキュベーションの国。 次に、ブロス培養物を MacConkey 寒天培地 (Oxoid、英国) に接種し、ラクトース発酵コロニーを API20E や Vitek-2 などの自動化システムで識別し、MALDI-TOF Biotyper CA システム (Bruker、Daltonics、Bremen) で確認します。 、ドイツ）。 カルバペネム耐性は、エルタペネム E テスト (bioMerieux、フランス) で表現型的に決定され、MIC 値が 0.5 mg/L を超える分離株は CRKp として報告されます。

BSI またはその他の侵襲性感染症では、各患者の最初の CRKp 分離株のみが含まれます。 マルチプレックス PCR (ポリメラーゼ連鎖反応) は、臨床 CRKp 分離株におけるカルバペネマーゼ遺伝子のタイプの同定に適用されます。 CRKp分離株のクローン関連性と配列タイピングは、MLST（マルチローカス配列タイピング）法を使用して決定されます。 マルチプレックス PCR と MLST の両方が、各国のレファレンス センターで実施されます。

8. 統計分析:

この研究では、CRKp を伴う BSI を発症する患者と細菌を発症しない患者と、感染を発症しない患者を、関連するパラメーターを使用して 1:1:2 の比率で一致させます。 菌血症のない侵襲性感染症を発症した患者にも同じ手順が適用されます。 変数は、絶対数とその相対度数として表されます。 連続変数は、正規分布の場合は平均値と SD、非正規分布の場合は中央値と四分位範囲 (IQR) として表されます。 一致したペアの離散変数は、McNemar の検定によって比較されました。連続変数については、ウィルコクソン検定を使用しました。 CRKp BSI または粗分析 (p < 0.1) で他の侵襲性感染症に関連付けられているすべての変数は、後方の段階的多変量ロジスティック回帰モデルに個別に含まれていました。 モデルの全体的な適合度は、Akiake の Information Criteria (AIC) と Nagelkerke の R-square によって分析されます。 モデルの識別は、受信者操作曲線 (ROC) 特性によって評価されます。 最終的なリスク スコア モデルとデシジョン ツリー アルゴリズムの内部検証は、すべてのコホート (検証コホート) の最後の 1/3 の登録患者で行われます。 募集された最初の 2/3 患者のデータは、リスク スコア モデルと決定木アルゴリズム (派生コホート) を開発するために使用されます。 CRKp定着患者における90日間のフォローアップを通じて、CRKpを伴うその後のBSIの発生リスク、他の細菌対、いかなるタイプの感染症も持たない患者は、リスクと同様に、個別の分析でcox比例ハザードモデルによって評価されます。 90日間のフォローアップによる同じグループでの他の侵襲性感染症の発症は、同じ統計的方法で分析されます。

リスク スコアを作成するには、多変量回帰モデルで統計的有意性を維持する変数に、ベータ係数を回帰モデルで特定された最小のベータ係数で割った値に対応するポイント値を割り当て、得られた商に 2 を掛けます。最も近い整数に丸められます。 計算された危険因子によって生成されたポイントの合計は、データベース内の各患者に割り当てられる定量的スコアになります。 最適なブレークポイントは、Youden の J 統計によって割り当てられます。

要約すると、決定木は次の手順を使用して構築されます: (1) データセットを 2 つのグループ (「ノード」) に分割できる最も適切な単一変数の特定、CRKp BSI または CRKp による他の侵襲的感染の不純物を最適に最小化ジニ不純物基準による各娘ノードの状態、(2) 各娘ノード内での分岐プロセスの繰り返しとノードの後続の世代、および (3) 追加の変数がノード不純物のさらなる削減を達成しない場合の「末端」ノードでの停止。分岐に事前定義されたカットオフ値を適用することによって。