Desenvolvimento de Modelo de Pontuação de Risco e Algoritmo de Árvore de Decisão para Previsão de Infecções com CRKp em Pacientes Colonizados (DETERMINE)

1. Objetivos principais:

1. Construir um modelo de pontuação de risco e um algoritmo de árvore de decisão com uma certeza aceitável para a previsão precoce de BSI ou outras infecções invasivas causadas por CRKp em portadores de CRKp.
2. Comparação do modelo de pontuação de risco e algoritmo de árvore de decisão em termos de taxas de sensibilidade e especificidade, valores preditivos positivos e preditivos negativos
3. Avaliação do modelo de escore de risco e algoritmo de árvore de decisão em termos de conveniência para uso clínico de rotina

2. Hipótese

2.1 Hipótese principal:

Presença de imunossupressão, dispositivos invasivos, cirurgia gastrointestinal nos últimos 3 meses, colonização multissítio ao lado das fezes, idade avançada, diabetes como comorbidade, internação em UTI, presença do gene da carbapenemase no CRKp que causa a colonização, tipo de carbapenemase (ex. blaOXA-48 e blaKPC ), alto escore SOFA, alto escore APACHEII, alto escore ECOG (>2), curto intervalo de tempo entre a identificação da colonização e o desenvolvimento de BSI ou outro tipo de infecção invasiva são fatores de risco independentes para o desenvolvimento de BSI subsequente ou outras infecções invasivas em participantes colonizados por CRKp

2.2 Hipótese secundária:

1. As taxas de sensibilidade e especificidade são semelhantes no modelo de pontuação de risco e no algoritmo de árvore de decisão.
2. Valores preditivos positivos e negativos são semelhantes no modelo de pontuação de risco e no algoritmo de árvore de decisão.
3. Tanto o modelo de pontuação de risco quanto o algoritmo de árvore de decisão são viáveis ​​para uso em nossas práticas diárias.

3. Desenho do estudo:

Estudo prospectivo multicêntrico multinacional

4. Período de configuração e estudo:

Hospitais terciários de diferentes partes do mundo serão incluídos no estudo DETERMINE. O período do estudo está programado para ser 01.04.2020-01.04.2021 ou mais até que o tamanho da amostra pré-definido seja atingido. Cada participante será incluído apenas uma vez no momento do primeiro episódio infeccioso (BSI ou outro tipo de infecção invasiva) causado por CRKp ou qualquer outra bactéria, mesmo que seja relatado mais de um episódio infeccioso. Investigadores locais (principais) coletarão dados microbiológicos e clínicos dos participantes e registrarão esses dados em um formulário de relatório de caso eletrônico padronizado. Os investigadores do local farão a triagem de todos os pacientes internados em UTIs, enfermarias de queimados, unidades de transplante de medula óssea e sólida, todos os pacientes internados em enfermarias nas quais um surto de CRKp for detectado, todos os pacientes que compartilham o mesmo quarto com um paciente colonizado ou infectados com CRKp por swab retal com intervalo de uma vez por semana regularmente. Os participantes que tiverem colonização retal de CRKp serão triados por triagem axilar, inguinal e da ferida cirúrgica também. Esses pacientes serão acompanhados quanto ao surgimento de BSI ou outros tipos de infecção invasiva por 90 dias a partir da identificação da colonização retal (dia 0). A triagem retal periódica com intervalo de uma vez por semana será aplicada para pacientes não colonizados durante sua internação. A resistência a carbapenem em isolados de Klebsiella pneumonia será determinada de acordo com os critérios do CDC de 2015.

5. Tamanho da amostra:

O tamanho da amostra pode ser determinado pelo número de parâmetros incluídos no modelo de regressão logística. Idealmente, o número de participantes que devem estar envolvidos é calculado multiplicando o número de parâmetros envolvidos no modelo de regressão logística multivariada por 40. Portanto, o tamanho da amostra precisa ser de pelo menos 520 se todos os parâmetros hipotéticos ocorrerem no modelo de regressão logística (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable Em Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, Vol 12, 1373-1379).

6. Acompanhamento

A avaliação regular dos participantes será realizada durante a internação e após a alta. será realizada no intervalo de uma vez por mês através de 90 dias de seguimento. Os participantes serão inicialmente avaliados quanto à ocorrência de qualquer tipo de infecção invasiva (corrente sanguínea ou outro tipo de infecção invasiva). Os participantes serão avisados ​​para se candidatarem aos nossos centros até ao final do período de acompanhamento de 90 dias, quando surgirem sintomas de infeção (por exemplo, febre, arrepios). Além disso, os participantes serão informados para ligar para os médicos que são os investigadores principais de um determinado centro quando chegarem à clínica do hospital ou ao departamento de emergência. Os investigadores primários avaliarão os participantes e enviarão suas amostras de cultura de acordo com a necessidade clínica. Após análise dos resultados das culturas e apresentação clínica, os pacientes serão alocados em um dos três diferentes grupos constituídos por (i) infecções por Klebsiella pneumonia resistente a carbapenemas, (ii) infecções invasivas por outro tipo de microrganismos e (iii) infecções não grupos infecciosos. Na análise estatística, os casos com infecção de corrente sanguínea e outros tipos de infecção invasiva serão agrupados e analisados ​​separadamente. Se o participante receber alta antes de completar os 90 dias, ele será contatado no intervalo de 30 dias por telefone para avaliar os resultados investigados.

7. Análise Microbiológica:

Testes de suscetibilidade antimicrobiana (AST) serão realizados em cada centro e não serão repetidos. Portanto, os resultados do AST serão obtidos do banco de dados do hospital. A PCR multiplex será utilizada para identificação do tipo de carbapenemases entre os isolados CRKp (ambos isolados recuperados em amostra de swab retal e sangue ou outras culturas locais). Pontos de corte EUCAST serão aplicados para identificação de Klebsiella pneumonia resistente a carbapenem. O processamento de swab retal e a identificação da colonização de CRKp serão realizados de acordo com as recomendações do CDC da seguinte forma: Swabs perirretais serão colocados em universais contendo 5 ml de caldo de soja tyriptic (Oxoid, Reino Unido) com um disco de 10 ug de ertapenem e enviados para o centro de referência em cada país para incubação durante a noite a 37 °C. As culturas de caldo são então inoculadas em ágar MacConkey (Oxoid, Reino Unido), e as colônias fermentadoras de lactose são identificadas com um sistema automatizado como API20E ou Vitek-2 etc. e confirmadas pelo sistema MALDI-TOF Biotyper CA (Bruker, Daltonics, Bremen , Alemanha). A resistência a carbapenem será determinada fenotipicamente com ertapenem E-test (bioMerieux, França) e os isolados com um valor de MIC > 0,5 mg/L serão relatados como CRKp.

Em BSIs ou outras infecções invasivas, apenas o primeiro isolado de CRKp de cada paciente será incluído. Multiplex PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) será aplicado para identificação do tipo de genes de carbapenemases em isolados clínicos de CRKp. O parentesco clonal e a tipagem de sequência de isolados de CRKp serão determinados usando o método MLST (Multi-locus sequence tiping). Tanto a PCR multiplex quanto o MLST serão realizados em centros de referência de cada país.

8. Análise Estatística:

Neste estudo, os pacientes que desenvolvem BSI com CRKp vs. qualquer bactéria vs. não desenvolvem nenhuma infecção serão pareados em uma proporção de 1:1:2 usando parâmetros relevantes. O mesmo procedimento será aplicado para os pacientes que desenvolverem infecções invasivas sem bacteremia. As variáveis ​​são expressas como números absolutos e suas frequências relativas. As variáveis ​​contínuas são expressas como média e DP, se distribuídas normalmente, ou como mediana e intervalo interquartílico (IQR), se não distribuídas normalmente. As variáveis ​​discretas dos pares pareados foram comparadas pelo teste de McNemar; para variáveis ​​contínuas foi utilizado o teste de Wilcoxon. Todas as variáveis ​​associadas com ICS CRKp ou outras infecções invasivas na análise bruta (p < 0,1) foram incluídas separadamente em um modelo de regressão logística multivariada, stepwise, retrógrado. A qualidade geral do ajuste para o modelo será analisada pelos Critérios de Informação de Akiake (AIC) e R-quadrado de Nagelkerke. A discriminação do modelo será avaliada pelas características da curva receiver-operator (ROC). A validação interna do modelo de pontuação de risco final e do algoritmo da árvore de decisão será feita com os últimos 1/3 dos pacientes inscritos de toda a coorte (coorte de validação). Os dados dos primeiros 2/3 pacientes recrutados serão usados ​​para desenvolver o modelo de pontuação de risco e o algoritmo da árvore de decisão (coorte de derivação). O risco de desenvolvimento de BSI subsequente com CRKp vs. qualquer outra bactéria vs. pacientes sem qualquer tipo de infecção por meio de 90 dias de acompanhamento em pacientes colonizados por CRKp será avaliado por modelos de riscos proporcionais de Cox em análises separadas, bem como o risco de desenvolvimento de outras infecções invasivas nos mesmos grupos ao longo de 90 dias de seguimento serão analisados ​​pelo mesmo método estatístico.

Para desenvolver o escore de risco, as variáveis ​​que mantiverem significância estatística no modelo de regressão multivariada receberão um valor de pontuação correspondente ao coeficiente beta dividido pelo menor coeficiente beta identificado no modelo de regressão, e o quociente resultante será multiplicado por dois e arredondado para o número inteiro mais próximo. A soma dos pontos gerados pelos fatores de risco calculados resultará em uma pontuação quantitativa que será atribuída a cada paciente no banco de dados. O ponto de interrupção ideal será atribuído pela estatística J de Youden.

Em resumo, uma árvore de decisão será construída usando as seguintes etapas: (1) identificação da variável única mais apropriada que pode dividir o conjunto de dados em 2 grupos ("nós"), impureza melhor minimizada de CRKp BSI ou outras infecções invasivas com CRKp status em cada nodo filho, de acordo com o critério de impureza de Gini, (2) repetição do processo de ramificação dentro de cada nodo filho e gerações subsequentes de nodos e (3) cessação em nodos "terminais" quando nenhuma variável adicional atingir reduções adicionais na impureza do nodo aplicando valores de corte predefinidos para ramificação.