Riskipistemallin ja päätöspuualgoritmin kehittäminen CRKp:n aiheuttamien infektioiden ennustamiseksi kolonisoiduilla potilailla (DETERMINE)

1. Päätavoitteet:

1. Riskipistemallin ja päätöspuu-algoritmin rakentaminen hyväksyttävällä varmuudella BSI:n tai muiden CRKp:n aiheuttamien invasiivisten infektioiden varhaiseen ennustamiseen CRKp-kantajilla.
2. Riskipistemallin ja päätöspuualgoritmin vertailu herkkyys- ja spesifisyyden, positiivisten ja negatiivisten ennustearvojen suhteen
3. Riskipistemallin ja päätöspuualgoritmin arviointi mukavuuden kannalta rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön

2. Hypoteesi

2.1 Päähypoteesi:

Immunosuppressio, invasiiviset laitteet, maha-suolikanavan leikkaus edeltävien 3 kuukauden aikana, usean paikan kolonisaatio ulosteen rinnalla, vanhempi ikä, diabetes rinnakkaissairaus, teho-osastolle pääsy, kolonisaatiota aiheuttavan karbapenemaasigeenin esiintyminen CRKp:ssä, karbapenemaasityyppi (esim. blaOXA-48 ja blaKPC ), korkea SOFA-pistemäärä, korkea APACHEII-pistemäärä, korkea ECOG-pistemäärä (>2), lyhyt aikaväli kolonisaation tunnistamisen ja BSI:n tai muun invasiivisen infektion kehittymisen välillä ovat riippumattomia riskitekijöitä myöhemmän BSI:n tai muut invasiiviset infektiot CRKp-kolonisoiduilla osallistujilla

2.2 Toissijainen hypoteesi:

1. Herkkyys- ja spesifisyysasteet ovat samanlaiset riskipistemallissa ja päätöspuualgoritmissa.
2. Positiiviset ja negatiiviset ennustavat arvot ovat samankaltaisia ​​riskipistemallissa ja päätöspuualgoritmissa.
3. Sekä riskipistemalli että päätöspuu-algoritmi ovat käyttökelpoisia päivittäisessä käytössämme.

3. Tutkimuksen suunnittelu:

Tuleva monikeskustutkimus

4. Asetus ja opiskelujakso:

Eri puolilta maailmaa olevat korkea-asteen hoidon sairaalat tulevat mukaan DETERMINE-tutkimukseen. Opintojakson on määrä olla 01.04.2020-01.04.2021 tai pidempi, kunnes ennalta määritetty otoskoko on saavutettu. Kukin osallistuja otetaan mukaan vain kerran ensimmäisen CRKp:n tai minkä tahansa muun bakteerin aiheuttaman tartuntajakson (BSI tai muun tyyppinen invasiivinen infektio) aikaan, vaikka ilmoitettaisiinkin useampi kuin yksi infektiojakso. Paikalliset (ensisijaiset) tutkijat keräävät osallistujista mikrobiologisia ja kliinisiä tietoja ja tallentavat nämä tiedot standardoituun sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen. Tutkimuspaikan tutkijat seulovat kaikki potilaat, jotka otetaan teho-osastolle, palovammaosastolle, kiinteän ja luuytimen siirtoyksiköille, kaikki potilaat, jotka otetaan osastoille, joissa havaitaan CRKp-epidemia, kaikki potilaat, jotka jakavat saman huoneen kolonisoidun potilaan kanssa tai CRKp-tartunnan saaneet peräsuolen vanupuikolla kerran viikossa säännöllisesti. Osallistujat, joilla on CRKp-peräsuolen kolonisaatio, seulotaan myös kainalo-, nivus- ja kirurgisella haavaseulonnalla. Näitä potilaita seurataan BSI:n tai muuntyyppisten invasiivisten infektioiden ilmaantumisen varalta 90 päivän ajan peräsuolen kolonisaation tunnistamisesta (päivä 0). Ei-kolonisoituneille potilaille tehdään säännöllistä peräsuolen seulonta kerran viikossa sairaalahoidon aikana. Karbapeneemiresistenssi Klebsiella-keuhkokuumeisolaateissa määritetään vuoden 2015 CDC-kriteerien mukaan.

5. Näytteen koko:

Otoskoko voidaan määrittää logistiseen regressiomalliin sisältyvien parametrien lukumäärällä. Ihannetapauksessa mukana olevien osallistujien määrä lasketaan kertomalla monimuuttujalogistisessa regressiomallissa mukana olevien parametrien määrä 40:llä. Siksi otoskoon on oltava vähintään 520, jos kaikki oletetut parametrit tapahtuvat logistisessa regressiomallissa (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable julkaisussa Logistic Regression Analysis, J. Clin. Epidemiology, Voi 12, 1373-1379).

6. Seuranta

Osallistujien säännöllinen arviointi suoritetaan sairaalahoidon aikana ja kotiutuksen jälkeen. se suoritetaan kerran kuukaudessa 90 päivän seurantaan asti. Osallistujat arvioidaan ensisijaisesti minkä tahansa tyyppisten invasiivisten infektioiden (verenkierto- tai muuntyyppisten invasiivisten infektioiden) esiintymisen varalta. Osallistujia varoitetaan hakeutumasta keskuksillemme 90 päivän seuranta-ajan päättymiseen asti, kun infektiooireita ilmaantuu (esim. kuume, vilunväristykset). Osallistujia kehotetaan myös soittamaan lääkäreille, jotka ovat tietyn keskuksen ensisijaisia ​​tutkijoita, kun he saapuvat sairaalan klinikalle tai päivystykseen. Perustutkijat arvioivat osallistujat ja lähettävät viljelynäytteensä kliinisen tarpeen mukaan. Viljelytulosten ja kliinisen esityksen tarkastelun jälkeen potilaat jaetaan yhteen kolmesta eri ryhmästä, jotka muodostuvat (i) karbapeneemille resistentin Klebsiella-keuhkokuumeen aiheuttamista infektioista, (ii) muuntyyppisten mikro-organismien aiheuttamista invasiivisista infektioista ja (iii) ei-infektioista. tarttuvia ryhmiä. Tilastollisessa analyysissä tapaukset, joissa esiintyy verenkiertoinfektioita ja muita invasiivisia infektioita, ryhmitellään ja analysoidaan erikseen. Mikäli osallistuja irtisanotaan ennen kuin 90 päivää on kulunut, häneen ollaan yhteydessä puhelimitse 30 päivän välein tutkittujen tulosten arvioimiseksi.

7. Mikrobiologinen analyysi:

Antimikrobiset herkkyystestit (AST) tehdään jokaisessa keskuksessa, eikä niitä toisteta. Siksi AST-tulokset saadaan sairaalan tietokannasta. Multiplex PCR:ää käytetään karbapenemaasien tyypin tunnistamiseen CRKp-isolaateista (molemmat isolaatit, jotka on otettu talteen peräsuolen vanupuikkonäytteestä ja verestä tai muista paikkaviljelmistä). EUCAST-raja-arvoja sovelletaan karbapeneemille resistentin Klebsiella-keuhkokuumeen tunnistamiseen. Rektaalisten vanupuikkojen käsittely ja CRKp-kolonisaation tunnistaminen suoritetaan CDC:n suositusten mukaisesti seuraavasti: Perirektaaliset vanupuikot asetetaan universaaleihin, jotka sisältävät 5 ml tyriptic soijalientä (Oxoid, UK) ja ertapeneemi 10 ug:n levy, ja lähetetään jokaisen vertailukeskukseen. maassa yön yli inkuboitavaksi 37 °C:ssa. Liemiviljelmät siirrostetaan sitten MacConkey-agarille (Oxoid, UK), ja laktoosia fermentoivat pesäkkeet tunnistetaan automatisoidulla järjestelmällä, kuten API20E tai Vitek-2 jne., ja varmistetaan MALDI-TOF Biotyper CA -järjestelmällä (Bruker, Daltonics, Bremen). , Saksa). Karbapeneemiresistenssi määritetään fenotyyppisesti ertapeneemi E-testillä (bioMerieux, Ranska) ja isolaatit, joiden MIC-arvo on > 0,5 mg/l, raportoidaan CRKp:nä.

BSI:ssä tai muissa invasiivisissa infektioissa vain kunkin potilaan ensimmäinen CRKp-isolaatti otetaan mukaan. Multiplex PCR:ää (polymeraasiketjureaktiota) sovelletaan karbapenemaasigeenien tyypin tunnistamiseen kliinisissä CRKp-isolaateissa. CRKp-isolaattien klooninen sukulaisuus ja sekvenssityypitys määritetään käyttämällä MLST-menetelmää (Multi-locus sequence typing). Sekä multipleksinen PCR että MLST suoritetaan kunkin maan vertailukeskuksissa.

8. Tilastollinen analyysi:

Tässä tutkimuksessa potilaat, joille kehittyy BSI CRKp:n kanssa vs. bakteerit vs. ei kehity infektioita, vertaillaan suhteessa 1:1:2 käyttämällä asiaankuuluvia parametreja. Samaa menettelyä sovelletaan potilaisiin, joille kehittyy invasiivisia infektioita ilman bakteremiaa. Muuttujat ilmaistaan ​​absoluuttisina lukuina ja niiden suhteellisina taajuuksina. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvona ja SD:nä, jos ne jakautuvat normaalisti, tai mediaani- ja interkvartiilialueina (IQR), jos ne ovat epänormaalijakautuneita. Yhteensopivien parien diskreettejä muuttujia verrattiin McNemarin testillä; jatkuville muuttujille käytimme Wilcoxonin testiä. Kaikki muuttujat, jotka liittyvät CRKp BSI:hen tai muihin invasiivisiin infektioihin karkeassa analyysissä (p <0,1), sisällytettiin takaperin, vaiheittaiseen monimuuttujaiseen logistiseen regressiomalliin erikseen. Mallin yleistä sopivuutta analysoidaan Akiaken tietokriteereillä (AIC) ja Nagelkerken R-neliöllä. Mallin erottelu arvioidaan vastaanotin-operaattorikäyrän (ROC) ominaisuuksien perusteella. Lopullisen riskipistemallin ja päätöspuualgoritmin sisäinen validointi tehdään viimeisen 1/3:n rekisteröidyn potilaiden kanssa kaikista kohortista (validointikohortti). Ensimmäisen 2/3 rekrytoidun potilaan tietoja käytetään riskipistemallin ja päätöspuualgoritmin (derivaatiokohortin) kehittämiseen. Myöhemmin CRKp:tä sisältävän BSI:n kehittymisriski verrattuna muihin bakteereihin verrattuna potilaisiin, joilla ei ole minkäänlaista infektiota 90 päivän seurannan aikana CRKp-kolonisoiduilla potilailla, arvioidaan cox-suhteellisten vaarojen malleilla erillisissä analyyseissä sekä riskiä. muiden invasiivisten infektioiden kehittyminen samoissa ryhmissä 90 päivän seurannan aikana analysoidaan samalla tilastollisella menetelmällä.

Riskipistemäärän kehittämiseksi muuttujille, jotka säilyttävät tilastollisen merkitsevyyden monimuuttujaregressiomallissa, annetaan pistearvo, joka vastaa beeta-kerrointa jaettuna regressiomallissa määritetyllä pienimmällä beetakertoimella, ja tuloksena oleva osamäärä kerrotaan kahdella. ja pyöristetään lähimpään kokonaislukuun. Laskettujen riskitekijöiden tuottamien pisteiden summaus johtaa kvantitatiiviseen pistemäärään, joka annetaan jokaiselle tietokannan potilaalle. Optimaalisen keskeytyskohdan määrittää Youdenin J-tilasto.

Yhteenvetona voidaan todeta, että päätöspuu rakennetaan seuraavilla vaiheilla: (1) sopivimman yksittäisen muuttujan tunnistaminen, joka voi jakaa tietojoukon kahteen ryhmään ("solmuihin"), parhaiten minimoitu CRKp BSI:n epäpuhtaus tai muut invasiiviset CRKp:n aiheuttamat infektiot. tila kussakin tytärsolmussa Gini-epäpuhtauskriteerin mukaisesti, (2) haarautumisprosessin toistaminen kussakin tytärsolmussa ja myöhemmissä solmusukupolvissa ja (3) lopettaminen "päätesolmuissa", kun muut muuttujat eivät vähennä solmuepäpuhtauksia. soveltamalla ennalta määritettyjä raja-arvoja haarautumiseen.