Opracowanie modelu oceny ryzyka i algorytmu drzewa decyzyjnego do przewidywania zakażeń CRKp u pacjentów z kolonizacją (DETERMINE)

1. Główne cele:

1. Zbudowanie modelu oceny ryzyka i algorytmu drzewa decyzyjnego z akceptowalną pewnością do wczesnego przewidywania BSI lub innych inwazyjnych infekcji wywołanych przez CRKp u nosicieli CRKp.
2. Porównanie modelu oceny ryzyka i algorytmu drzewa decyzyjnego pod względem wskaźników czułości i specyficzności, dodatnich i ujemnych wartości predykcyjnych
3. Ocena modelu oceny ryzyka i algorytmu drzewa decyzyjnego pod kątem wygody w rutynowym zastosowaniu klinicznym

2. Hipoteza

2.1 Główna hipoteza:

Obecność immunosupresji, urządzeń inwazyjnych, operacji przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, wielomiejscowej kolonizacji stolca, podeszły wiek, cukrzyca jako choroba współistniejąca, przyjęcie na OIT, obecność genu karbapenemazy w CRKp powodującego kolonizację, rodzaj karbapenemazy (np. blaOXA-48 i blaKPC ), wysoka punktacja SOFA, wysoka punktacja APACHEII, wysoka punktacja ECOG (>2), krótki odstęp czasowy pomiędzy stwierdzeniem kolonizacji a rozwojem BSI lub innego rodzaju zakażenia inwazyjnego są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju kolejnych BSI lub inne inwazyjne infekcje u uczestników skolonizowanych CRKp

2.2 Hipoteza drugorzędna:

1. Wskaźniki czułości i specyficzności są podobne w modelu oceny ryzyka i algorytmie drzewa decyzyjnego.
2. Dodatnie i ujemne wartości predykcyjne są podobne w modelu oceny ryzyka i algorytmie drzewa decyzyjnego.
3. Zarówno model oceny ryzyka, jak i algorytm drzewa decyzyjnego są możliwe do wykorzystania w naszej codziennej praktyce.

3. Projekt badania:

Prospektywne, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie

4. Ustawienie i okres studiów:

Szpitale trzeciego stopnia z różnych części świata zostaną włączone do badania DETERMINE. Okres badania planowany jest na 01.04.2020-01.04.2021 lub dłużej do momentu osiągnięcia określonej liczebności próby. Każdy uczestnik zostanie uwzględniony tylko raz w czasie pierwszego epizodu zakaźnego (BSI lub innego rodzaju zakażenia inwazyjnego) spowodowanego CRKp lub jakąkolwiek inną bakterią, nawet jeśli zgłoszono więcej niż jeden epizod zakaźny. Lokalni (główni) badacze będą zbierać dane mikrobiologiczne i kliniczne uczestników i zapisywać te dane w standardowym elektronicznym formularzu opisu przypadku. Badacze na miejscu będą sprawdzać wszystkich pacjentów przyjmowanych na OIOM, oddział oparzeń, oddziały przeszczepów komórek litych i szpiku kostnego, wszystkich pacjentów przyjmowanych na oddziały, na których wykryto ognisko CRKp, wszystkich pacjentów, którzy dzielą ten sam pokój z pacjentem skolonizowanym lub zakażonych CRKp przez wymaz z odbytu regularnie z przerwą raz w tygodniu. Uczestnicy, u których stwierdzono kolonizację CRKp w odbytnicy, zostaną poddani badaniu przesiewowemu również ran pachowych, pachwinowych i chirurgicznych. Pacjenci ci będą obserwowani pod kątem pojawienia się BSI lub innych rodzajów infekcji inwazyjnej przez 90 dni, począwszy od stwierdzenia kolonizacji odbytnicy (dzień 0). W przypadku pacjentów nieskolonizowanych podczas hospitalizacji stosowane będą okresowe badania rektalne z przerwą raz w tygodniu. Oporność na karbapenemy izolatów Klebsiella pneumonia zostanie określona zgodnie z kryteriami CDC z 2015 roku.

5. Wielkość próbki:

Liczebność próby można określić na podstawie liczby parametrów uwzględnionych w modelu regresji logistycznej. W idealnym przypadku liczba uczestników, którzy powinni być zaangażowani, jest obliczana przez pomnożenie liczby parametrów zaangażowanych w wielowymiarowy model regresji logistycznej przez 40. Dlatego wielkość próby musi wynosić co najmniej 520, jeśli wszystkie hipotetyczne parametry mają miejsce w modelu regresji logistycznej (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable W Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, tom 12, 1373-1379).

6. Kontynuacja

Regularna ocena uczestników będzie prowadzona podczas pobytu w szpitalu i po wypisie. będzie wykonywany raz w miesiącu przez 90-dniową obserwację. Uczestnicy będą oceniani przede wszystkim pod kątem występowania jakiegokolwiek rodzaju infekcji inwazyjnej (infekcji krwi lub innej infekcji inwazyjnej). Uczestnicy zostaną ostrzeżeni, aby zgłaszać się do naszych ośrodków do czasu zakończenia 90-dniowego okresu obserwacji, kiedy wystąpią objawy infekcji (np. gorączka, dreszcze). Ponadto uczestnicy zostaną poinformowani, aby po przybyciu do kliniki szpitalnej lub oddziału ratunkowego wezwać lekarzy, którzy są głównymi badaczami danego ośrodka. Badacze pierwotni ocenią uczestników i wyślą próbki posiewów zgodnie z potrzebami klinicznymi. Po zapoznaniu się z wynikami posiewów i prezentacją kliniczną, pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z trzech różnych grup składających się z (i) zakażeń karbapenemoopornym zapaleniem płuc Klebsiella, (ii) inwazyjnych zakażeń innymi rodzajami mikroorganizmów oraz (iii) nie- grupy zakaźne. W analizie statystycznej przypadki zakażenia krwi i innych rodzajów zakażenia inwazyjnego będą grupowane i analizowane oddzielnie. Jeśli uczestnik zostanie wypisany przed upływem 90 dni, skontaktuje się z nim telefonicznie w odstępie 30 dni w celu oceny zbadanych wyników.

7. Analiza mikrobiologiczna:

Testy wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (AST) będą wykonywane w każdym ośrodku i nie będą powtarzane. Dlatego wyniki AST będą uzyskiwane ze szpitalnej bazy danych. Multipleks PCR zostanie wykorzystany do identyfikacji rodzaju karbapenemaz wśród izolatów CRKp (oba izolaty odzyskane w próbce wymazu z odbytu oraz krwi lub innych posiewach miejscowych). Stężenia graniczne EUCAST zostaną zastosowane do identyfikacji zapalenia płuc Klebsiella opornego na karbapenemy. Obróbka wymazów z odbytu i identyfikacja kolonizacji CRKp zostanie przeprowadzona zgodnie z zaleceniami CDC w następujący sposób: Wymazy z odbytnicy zostaną umieszczone w uniwersalnych wymazach zawierających 5 ml tyryptynowego bulionu sojowego (Oxoid, Wielka Brytania) z krążkiem ertapenemu 10 μg i wysłane do ośrodka referencyjnego w każdym kraju do inkubacji przez noc w temperaturze 37 °C. Hodowle bulionowe są następnie inokulowane na agarze MacConkey (Oxoid, Wielka Brytania), a kolonie fermentujące laktozę są identyfikowane za pomocą zautomatyzowanego systemu, takiego jak API20E lub Vitek-2 itp. i potwierdzane przez system MALDI-TOF Biotyper CA (Bruker, Daltonics, Bremen , Niemcy). Oporność na karbapenemy zostanie określona fenotypowo za pomocą testu E na ertapenem (bioMerieux, Francja), a izolaty o wartości MIC > 0,5 mg/l są określane jako CRKp.

W BSI lub innych zakażeniach inwazyjnych uwzględniony zostanie tylko pierwszy izolat CRKp każdego pacjenta. Multipleks PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) zostanie zastosowany do identyfikacji typu genów karbapenemazy w klinicznych izolatach CRKp. Pokrewieństwo klonalne i typowanie sekwencji izolatów CRKp zostanie określone przy użyciu metody MLST (Multi-locus sequence typing). Zarówno multipleks PCR, jak i MLST będą wykonywane w ośrodkach referencyjnych każdego kraju.

8. Analiza statystyczna:

W tym badaniu pacjenci, u których rozwinie się BSI z CRKp vs. jakakolwiek bakteria vs. bez infekcji, zostaną dopasowani w stosunku 1:1:2 przy użyciu odpowiednich parametrów. Ta sama procedura zostanie zastosowana u pacjentów, u których rozwinie się inwazyjna infekcja bez bakteriemii. Zmienne są wyrażone jako liczby bezwzględne i ich względne częstości. Zmienne ciągłe są wyrażane jako średnia i SD, jeśli mają rozkład normalny, lub jako mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR), jeśli mają rozkład inny niż normalny. Zmienne dyskretne dla dobranych par porównano testem McNemara; dla zmiennych ciągłych zastosowaliśmy test Wilcoxona. Wszystkie zmienne związane z CRKp BSI lub innymi infekcjami inwazyjnymi w surowej analizie (p <0,1) zostały włączone do wstecznego, krokowego wielowymiarowego modelu regresji logistycznej, oddzielnie. Ogólna dobroć dopasowania modelu zostanie przeanalizowana za pomocą kryteriów informacyjnych (AIC) Akiake'a i R-kwadrat Nagelkerke'a. Dyskryminacja modelu zostanie oceniona na podstawie charakterystyki krzywej odbiornik-operator (ROC). Wewnętrzna walidacja modelu ostatecznej oceny ryzyka i algorytmu drzewa decyzyjnego zostanie przeprowadzona z ostatnią 1/3 włączonych pacjentów ze wszystkich kohort (kohorta walidacyjna). Dane pierwszych 2/3 zrekrutowanych pacjentów zostaną wykorzystane do opracowania modelu oceny ryzyka i algorytmu drzewa decyzyjnego (kohorta pochodna). Ryzyko rozwoju kolejnego BSI z CRKp w porównaniu z innymi bakteriami w porównaniu z pacjentami bez żadnego rodzaju infekcji w ciągu 90-dniowej obserwacji u pacjentów z kolonizacją CRKp zostanie ocenione za pomocą modeli proporcjonalnego hazardu Coxa w oddzielnych analizach, jak również ryzyko rozwoju innych zakażeń inwazyjnych w tych samych grupach przez 90-dniową obserwację będzie analizowana tą samą metodą statystyczną.

Aby opracować punktację ryzyka, zmiennym, które zachowują istotność statystyczną w modelu regresji wielowymiarowej, zostanie przypisana wartość punktowa odpowiadająca współczynnikowi beta podzielonemu przez najniższy współczynnik beta zidentyfikowany w modelu regresji, a uzyskany iloraz zostanie pomnożony przez dwa i zaokrąglona do najbliższej liczby całkowitej. Suma punktów wygenerowanych przez obliczone czynniki ryzyka da wynik ilościowy, który zostanie przypisany każdemu pacjentowi w bazie danych. Optymalny punkt przerwania zostanie wyznaczony przez statystykę J Youdena.

Podsumowując, drzewo decyzyjne zostanie zbudowane przy użyciu następujących kroków: (1) identyfikacja najbardziej odpowiedniej pojedynczej zmiennej, która może podzielić zbiór danych na 2 grupy („węzły”), najlepiej zminimalizować zanieczyszczenie CRKp BSI lub inne inwazyjne infekcje CRKp status w każdym węźle potomnym, zgodnie z kryterium zanieczyszczenia Giniego, (2) powtórzenie procesu rozgałęzienia w każdym węźle potomnym i kolejnych generacjach węzłów oraz (3) ustanie w węzłach „końcowych”, gdy żadne dodatkowe zmienne nie powodują dalszych redukcji zanieczyszczenia węzła poprzez zastosowanie predefiniowanych wartości odcięcia dla rozgałęzień.