Разработка модели оценки риска и алгоритма дерева решений для прогнозирования инфекций CRKp у колонизированных пациентов (DETERMINE)

1. Основные цели:

1. Построение модели оценки риска и алгоритма дерева решений с приемлемой точностью для раннего прогнозирования BSI или других инвазивных инфекций, вызванных CRKp, у носителей CRKp.
2. Сравнение модели оценки риска и алгоритма дерева решений с точки зрения уровней чувствительности и специфичности, положительных и отрицательных прогностических значений
3. Оценка модели оценки риска и алгоритма дерева решений с точки зрения удобства для рутинного клинического использования

2. Гипотеза

2.1 Основная гипотеза:

Иммуносупрессия, инвазивные устройства, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в течение предшествующих 3 месяцев, множественная колонизация помимо стула, пожилой возраст, сахарный диабет как сопутствующее заболевание, госпитализация в отделения интенсивной терапии, наличие гена карбапенемазы в CRKp, который вызывает колонизацию, тип карбапенемазы (например, blaOXA-48 и blaKPC), высокий балл по SOFA, высокий балл по APACHEII, высокий балл по ECOG (>2), короткий временной интервал между выявлением колонизации и развитием BSI или другого типа инвазивной инфекции являются независимыми факторами риска развития последующего BSI или другие инвазивные инфекции у участников, колонизированных CRKp

2.2 Вторичная гипотеза:

1. Показатели чувствительности и специфичности аналогичны модели оценки риска и алгоритму дерева решений.
2. Положительные и отрицательные прогностические значения аналогичны в модели оценки риска и алгоритме дерева решений.
3. И модель оценки риска, и алгоритм дерева решений можно использовать в нашей повседневной практике.

3. Дизайн исследования:

Проспективное многоцентровое многонациональное исследование

4. Постановка и период обучения:

Больницы третичной медицинской помощи из разных частей мира будут включены в исследование DETERMINE. Период исследования запланирован на период с 01.04.2020 по 01.04.2021 или дольше, пока не будет достигнут заранее определенный размер выборки. Каждый участник будет включен только один раз во время первого инфекционного эпизода (BSI или другой тип инвазивных инфекций), вызванного CRKp или любыми другими бактериями, даже если сообщается о более чем одном инфекционном эпизоде. Местные (основные) исследователи будут собирать микробиологические и клинические данные об участниках и записывать эти данные в стандартную электронную форму истории болезни. Исследователи на месте будут проверять всех пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, ожоговые отделения, отделения для трансплантации твердого мозга и костного мозга, всех пациентов, поступивших в отделения, в которых обнаружена вспышка CRKp, всех пациентов, которые живут в одной палате с пациентом, колонизированным или заражение CRKp ректальным мазком с интервалом один раз в неделю регулярно. Участники, у которых есть ректальная колонизация CRKp, также будут проверены с помощью скрининга подмышечной, паховой и хирургической раны. Эти пациенты будут наблюдаться на предмет появления BSI или других типов инвазивной инфекции в течение 90 дней, начиная с выявления ректальной колонизации (день 0). Периодический ректальный скрининг с интервалом один раз в неделю будет применяться для неколонизированных пациентов во время их госпитализации. Устойчивость к карбапенемам изолятов Klebsiella pneumonia будет определяться в соответствии с критериями CDC 2015 года.

5. Размер образца:

Размер выборки можно определить по количеству параметров, включенных в модель логистической регрессии. В идеале количество участников, которые должны быть задействованы, рассчитывается путем умножения количества параметров, участвующих в модели многомерной логистической регрессии, на 40. Таким образом, размер выборки должен быть не менее 520, если все предполагаемые параметры имеют место в модели логистической регрессии (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable). В логистическом регрессионном анализе, J.Clin.Epidemiology, Vol 12, 1373-1379).

6. Последующие действия

Регулярная оценка участников будет проводиться во время госпитализации и после выписки. оно будет проводиться с интервалом один раз в месяц в течение 90 дней наблюдения. Участники будут в первую очередь оцениваться на наличие любого типа инвазивной инфекции (кровяной поток или другой тип инвазивных инфекций). Участники будут предупреждены о необходимости обращаться в наши центры до завершения 90-дневного периода наблюдения, когда появятся симптомы инфекции (например, лихорадка, озноб). Кроме того, участники будут проинформированы о необходимости звонить врачам, которые являются главными исследователями конкретного центра, когда они прибывают в клинику больницы или отделение неотложной помощи. Первичные исследователи будут оценивать участников и отправлять образцы их культур в соответствии с клинической необходимостью. После рассмотрения результатов посевов и клинической картины пациенты будут распределены в одну из трех различных групп, состоящих из (i) инфекций, вызванных резистентной к карбапенемам Klebsiella pneumonia, (ii) инвазивных инфекций, вызванных другими типами микроорганизмов, и (iii) неинфекционных заболеваний. инфекционные группы. При статистическом анализе случаи с инфекцией кровотока и другими видами инвазивной инфекции будут сгруппированы и проанализированы отдельно. Если участник выписывается до завершения 90-дневного периода, с ним свяжутся через 30-дневный интервал по телефону для оценки исследованных результатов.

7. Микробиологический анализ:

Тесты на чувствительность к противомикробным препаратам (AST) будут проводиться в каждом центре и не повторяться. Таким образом, результаты ТЧА будут получены из базы данных больницы. Мультиплексная ПЦР будет использоваться для идентификации типа карбапенемаз среди изолятов CRKp (оба изолята выделены в образце ректального мазка и крови или других культурах). Пороговые значения EUCAST будут применяться для выявления резистентной к карбапенемам пневмонии Klebsiella. Обработка ректальных мазков и идентификация колонизации CRKp будут выполняться в соответствии с рекомендациями CDC следующим образом: периректальные мазки будут помещены в универсальные контейнеры, содержащие 5 мл тириптического соевого бульона (Oxoid, Великобритания) с диском по 10 мкг эртапенема, и отправлены в референс-центр в каждом страна для ночной инкубации при 37 ° C. Затем бульонные культуры инокулируют на агар MacConkey (Oxoid, Великобритания), и колонии, ферментирующие лактозу, идентифицируют с помощью автоматизированной системы, такой как API20E или Vitek-2 и т. д., и подтверждают с помощью системы MALDI-TOF Biotyper CA (Bruker, Daltonics, Bremen). , Германия). Резистентность к карбапенемам будет определяться фенотипически с помощью Е-теста на эртапенем (bioMerieux, Франция), и изоляты со значением МИК > 0,5 мг/л регистрируются как CRKp.

При BSI или других инвазивных инфекциях будет включен только первый изолят CRKp от каждого пациента. Мультиплексная ПЦР (полимеразная цепная реакция) будет применяться для идентификации типа генов карбапенемазы в клинических изолятах CRKp. Клональное родство и типирование последовательности изолятов CRKp будет определяться с использованием метода MLST (многолокусное типирование последовательности). И мультиплексная ПЦР, и MLST будут проводиться в референс-центрах каждой страны.

8. Статистический анализ:

В этом исследовании пациенты, у которых развивается BSI с CRKp по сравнению с любыми бактериями по сравнению с пациентами без развития какой-либо инфекции, будут сопоставлены в соотношении 1: 1: 2 с использованием соответствующих параметров. Та же процедура будет применяться к пациентам, у которых разовьются инвазивные инфекции без бактериемии. Переменные выражаются в виде абсолютных чисел и их относительных частот. Непрерывные переменные выражаются как среднее значение и SD, если распределение нормальное, или как медиана и межквартильный размах (IQR), если распределение ненормальное. Дискретные переменные для подобранных пар сравнивались с помощью теста Макнемара; для непрерывных переменных мы использовали критерий Уилкоксона. Все переменные, связанные с CRKp BSI или другими инвазивными инфекциями в грубом анализе (p <0,1), были включены в модель обратной ступенчатой ​​многомерной логистической регрессии по отдельности. Общее соответствие модели будет проанализировано с помощью информационных критериев Акиаке (AIC) и R-квадрата Нагелькерке. Дискриминация модели будет оцениваться по характеристикам кривой приемник-оператор (ROC). Внутренняя валидация окончательной модели оценки риска и алгоритма дерева решений будет проводиться с последней 1/3 зарегистрированных пациентов всей когорты (валидационная когорта). Данные первых 2/3 набранных пациентов будут использоваться для разработки модели оценки риска и алгоритма дерева решений (производная когорта). Риск развития последующего BSI с CRKp по сравнению с любыми другими бактериями по сравнению с пациентами без каких-либо инфекций в течение 90 дней наблюдения за пациентами, колонизированными CRKp, будет оцениваться с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса в отдельных анализах, а также риск развития других инвазивных инфекций в тех же группах через 90 дней наблюдения будут проанализированы тем же статистическим методом.

Для разработки оценки риска переменным, которые сохраняют статистическую значимость в модели многомерной регрессии, будет присвоено значение в баллах, соответствующее бета-коэффициенту, деленному на наименьший бета-коэффициент, определенный в регрессионной модели, и полученное частное будет умножено на два. и округляется до ближайшего целого числа. Суммирование баллов, полученных по рассчитанным факторам риска, приведет к количественной оценке, которая будет присвоена каждому пациенту в базе данных. Оптимальная точка останова будет назначена J-статистикой Юдена.

Таким образом, дерево решений будет построено с использованием следующих шагов: (1) идентификация наиболее подходящей отдельной переменной, которая может разделить набор данных на 2 группы («узлы»), наилучшая минимизация примеси CRKp BSI или других инвазивных инфекций с CRKp статус в каждом дочернем узле в соответствии с критерием примеси Джини, (2) повторение процесса ветвления в каждом дочернем узле и последующих поколениях узлов и (3) прекращение в «терминальных» узлах, когда никакие дополнительные переменные не обеспечивают дальнейшего уменьшения примеси узла применяя предварительно определенные пороговые значения для ветвления.