Utveckling av riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm för att förutsäga infektioner med CRKp hos koloniserade patienter (DETERMINE)

1. Huvudmål:

1. Bygga en riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm med en acceptabel säkerhet för tidig förutsägelse av BSI eller andra invasiva infektioner orsakade av CRKp i CRKp-bärare.
2. Jämförelse av riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm när det gäller känslighet och specificitetshastigheter, positiva prediktiva och negativa prediktiva värden
3. Utvärdering av riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm i termer av bekvämlighet för rutinmässig klinisk användning

2. Hypotes

2.1 Huvudhypotes:

Förekomst av immunsuppression, invasiva anordningar, gastrointestinala kirurgiska ingrepp inom de föregående 3 månaderna, kolonisering på flera ställen bredvid avföring, äldre ålder, diabetes som en samsjuklighet, inläggning på intensivvårdsavdelningar, förekomst av karbapenemasgen i CRKp som orsakar kolonisering, typ av karbapenemas (t.ex. blaOXA-48 och blaKPC ), hög SOFA-poäng, hög APACHEII-poäng, hög ECOG-poäng (>2), kort tidsintervall mellan identifiering av kolonisering och utveckling av BSI eller annan typ av invasiv infektion är oberoende riskfaktorer för utveckling av efterföljande BSI eller andra invasiva infektioner i CRKp koloniserade deltagare

2.2 Sekundär hypotes:

1. Känslighets- och specificitetsgrader är likartade i riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm.
2. Positiva och negativa prediktiva värden är lika i riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm.
3. Både riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm är möjliga att använda i vår dagliga praxis.

3. Studiedesign:

Prospektiv multi-center multinationell studie

4. Miljö och studieperiod:

Tertiärvårdssjukhus från olika delar av världen kommer att inkluderas i DETERMINE-studien. Studieperioden är planerad att vara 01.04.2020-01.04.2021 eller längre tills fördefinierad urvalsstorlek uppnås. Varje deltagare kommer endast att inkluderas en gång vid tidpunkten för den första infektionsepisoden (BSI eller annan typ av invasiva infektioner) orsakade av CRKp eller någon annan bakterie även om mer än en infektionsepisod har rapporterats. Lokala (primära) utredare kommer att samla in mikrobiologiska och kliniska data från deltagarna och registrera dessa data i ett standardiserat elektroniskt fallrapportformulär. Platsutredarna kommer att undersöka alla patienter som är inlagda på intensivvårdsavdelningar, brännskadaavdelningar, solid- och benmärgstransplantationsenheter, alla patienter som är inlagda på avdelningar där ett utbrott med CRKp upptäcks, alla patienter som delar samma rum med en patient som koloniserats eller infekterad med CRKp genom rektalpinne med en gång i veckan regelbundet. De deltagare som har CRKp rektal kolonisering kommer att screenas genom axillär, inguinal och kirurgisk sårscreening också. Dessa patienter kommer att följas för uppkomst av BSI eller andra typer av invasiv infektion i 90 dagar från identifiering av rektal kolonisering (dag 0). Periodisk rektal screening med en gång i veckan kommer att tillämpas för icke-koloniserade patienter under deras sjukhusvistelse. Karbapenemresistens i Klebsiella pneumoniisolat kommer att bestämmas enligt 2015 CDC-kriterier.

5. Provstorlek:

Urvalsstorleken kan bestämmas av antalet parameter som ingår i den logistiska regressionsmodellen. Helst beräknas antalet deltagare som bör vara involverade genom att multiplicera antalet parametrar som är involverade i multivariat logistisk regressionsmodell med 40. Därför måste urvalsstorleken vara minst 520 om alla hypotesparametrar äger rum i logistisk regressionsmodell (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable I Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, vol 12, 1373-1379).

6. Uppföljning

Den regelbundna bedömningen av deltagarna kommer att utföras under sjukhusvistelse och efter utskrivning. det kommer att utföras en gång i månaden genom 90-dagars uppföljning. Deltagarna kommer i första hand att utvärderas för förekomst av någon typ av invasiv infektion (blodström eller annan typ av invasiva infektioner). Deltagarna kommer att varnas för att söka till våra center tills 90-dagars uppföljningsperioden är slut när symtom på infektion utvecklas (t.ex. feber, frossa). Deltagarna kommer också att informeras om att ringa läkare som är primära utredare av ett särskilt center när de kommer till sjukhusets klinik eller akutmottagning. Primära utredare kommer att utvärdera deltagarna och skicka sina odlingsprover enligt kliniska behov. Efter granskning av resultaten av odlingar och klinisk presentation kommer patienterna att delas in i en av tre olika grupper som utgörs av (i) infektioner med karbapenemresistent Klebsiella pneumoni, (ii) invasiva infektioner med andra typer av mikroorganismer och (iii) icke- smittsamma grupper. I statistisk analys kommer fall med blodomloppsinfektion och andra typer av invasiv infektion att grupperas och analyseras separat. Om deltagaren skrivs ut innan 90-dagarna har slutförts, kommer han/hon att kontaktas inom 30-dagarsintervall via telefonsamtal för att bedöma de undersökta resultaten.

7. Mikrobiologisk analys:

Antimikrobiella känslighetstest (AST) kommer att utföras i varje center och inte upprepas. Därför kommer AST-resultat att erhållas från sjukhusets databas. Multiplex PCR kommer att användas för identifiering av typ av karbapenemas bland CRKp-isolat (båda isolaten som återvunnits i rektalt pinnprov och blod- eller andra odlingar). EUCAST-brytpunkter kommer att tillämpas för identifiering av karbapenemresistent Klebsiella pneumoni. Rektal pinnbearbetning och identifiering av CRKp-kolonisering kommer att utföras enligt CDC:s rekommendationer enligt följande: Perirektala pinnprover kommer att placeras i universaler som innehåller 5 ml tyriptisk sojabuljong (Oxoid, Storbritannien) med en ertapenem 10 ug-skiva och skickas till referenscentret i varje land för inkubation över natten vid 37 °C. Buljongkulturerna inokuleras sedan på MacConkey-agar (Oxoid, Storbritannien), och laktosjäsande kolonier identifieras med ett automatiserat system såsom API20E eller Vitek-2 etc. och bekräftas av MALDI-TOF Biotyper CA-system (Bruker, Daltonics, Bremen) , Tyskland). Karbapenemresistens kommer att bestämmas fenotypiskt med ertapenem E-test (bioMerieux, Frankrike) och isolaten med ett MIC-värde på > 0,5 mg/L rapporteras som CRKp.

I BSI eller andra invasiva infektioner kommer endast det första CRKp-isolatet från varje patient att inkluderas. Multiplex PCR (Polymerase chain reaction) kommer att användas för identifiering av typ av karbapenemasgener i kliniska CRKp-isolat. Klonal släktskap och sekvenstypning av CRKp-isolat kommer att bestämmas genom att använda MLST-metoden (Multi-locus-sekvenstypning). Både multiplex PCR och MLST kommer att utföras i referenscentra i varje land.

8. Statistisk analys:

I denna studie kommer de patienter som utvecklar BSI med CRKp kontra någon bakterie kontra inte utvecklar någon infektion att matchas i förhållandet 1:1:2 genom att använda relevanta parametrar. Samma procedur kommer att tillämpas för de patienter som utvecklar invasiva infektioner utan bakteriemi. Variablerna uttrycks som absoluta tal och deras relativa frekvenser. Kontinuerliga variabler uttrycks som medelvärde och SD om de är normalfördelade, eller som median och interkvartilt intervall (IQR) om de inte är normalfördelade. Diskreta variabler för de matchade paren jämfördes med McNemars test; för kontinuerliga variabler använde vi Wilcoxon-testet. Alla variabler som är associerade med CRKp BSI eller andra invasiva infektioner i den råa analysen (p <0,1) inkluderades i en bakåtriktad, stegvis multivariat logistisk regressionsmodell, separat. Den övergripande passformen för modellen kommer att analyseras av Akiakes Information Criteria (AIC) och Nagelkerkes R-square. Diskriminering av modellen kommer att bedömas av mottagare-operatörskurvans (ROC) egenskaper. Intern validering av slutlig riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm kommer att göras med de sista 1/3 inskrivna patienterna i alla kohorter (valideringskohort). Data från de första 2/3 rekryterade patienterna kommer att användas för att utveckla riskpoängmodell och beslutsträdsalgoritm (deriveringskohort). Risken för utveckling av efterföljande BSI med CRKp vs. andra bakterier kontra patienter som inte har någon typ av infektioner genom 90-dagars uppföljning hos CRKp koloniserade patienter kommer att bedömas med Cox proportional hazards-modeller i separata analyser samt risken av utveckling av andra invasiva infektioner i samma grupper genom 90 dagars uppföljning kommer att analyseras med samma statistiska metod.

För att utveckla riskpoängen kommer variabler som upprätthåller statistisk signifikans i den multivariata regressionsmodellen att tilldelas ett poängvärde som motsvarar beta-koefficienten dividerat med den lägsta beta-koefficienten som identifierats i regressionsmodellen, och den resulterande kvoten kommer att multipliceras med två och avrundat till närmaste heltal. Summering av poängen som genereras av de beräknade riskfaktorerna kommer att resultera i en kvantitativ poäng som kommer att tilldelas varje patient i databasen. Optimal brytpunkt kommer att tilldelas av Youdens J-statistik.

Sammanfattningsvis kommer ett beslutsträd att byggas med hjälp av följande steg: (1) identifiering av den mest lämpliga enskilda variabeln som kan dela upp datasetet i 2 grupper ("noder"), bäst minimerad orenhet av CRKp BSI eller andra invasiva infektioner med CRKp status i varje dotternod, enligt Gini-föroreningskriteriet, (2) upprepning av förgreningsprocessen inom varje dotternod och efterföljande generationer av noder och (3) upphörande vid "terminala" noder när inga ytterligare variabler ger ytterligare minskningar av nodföroreningar genom att tillämpa fördefinierade gränsvärden för förgrening.