Développement d'un modèle de score de risque et d'un algorithme d'arbre de décision pour prédire les infections par le CRKp chez les patients colonisés (DETERMINE)

1. Objectifs principaux :

1. Construire un modèle de score de risque et un algorithme d'arbre de décision avec une certitude acceptable pour la prédiction précoce de BSI ou d'autres infections invasives causées par CRKp chez les porteurs de CRKp.
2. Comparaison du modèle de score de risque et de l'algorithme d'arbre de décision en termes de taux de sensibilité et de spécificité, de valeurs prédictives positives et négatives
3. Évaluation du modèle de score de risque et de l'algorithme d'arbre de décision en termes de commodité pour une utilisation clinique de routine

2. Hypothèse

2.1 Hypothèse principale :

Présence d'immunosuppression, dispositifs invasifs, chirurgie gastro-intestinale dans les 3 mois précédents, colonisation multisite à côté des selles, âge avancé, diabète en tant que comorbidité, admission en USI, présence du gène de la carbapénémase dans le CRKp qui provoque la colonisation, type de carbapénémase (par ex. blaOXA-48 et blaKPC), un score SOFA élevé, un score APACHEII élevé, un score ECOG élevé (>2), un court intervalle de temps entre l'identification de la colonisation et le développement d'une BSI ou d'un autre type d'infection invasive sont des facteurs de risque indépendants pour le développement d'une BSI ou autres infections invasives chez les participants colonisés par le CRKp

2.2 Hypothèse secondaire :

1. Les taux de sensibilité et de spécificité sont similaires dans le modèle de score de risque et l'algorithme d'arbre de décision.
2. Les valeurs prédictives positives et négatives sont similaires dans le modèle de score de risque et l'algorithme d'arbre de décision.
3. Le modèle de score de risque et l'algorithme d'arbre de décision peuvent être utilisés dans nos pratiques quotidiennes.

3. Conception de l'étude :

Étude prospective multicentrique multinationale

4. Cadre et période d'étude :

Les hôpitaux de soins tertiaires de différentes parties du monde seront inclus dans l'essai DETERMINE. La période d'étude est prévue du 01.04.2020 au 01.04.2021 ou plus jusqu'à ce que la taille d'échantillon prédéfinie soit atteinte. Chaque participant ne sera inclus qu'une seule fois au moment du premier épisode infectieux (BSI ou autre type d'infections invasives) causé par le CRKp ou toute autre bactérie, même si plus d'un épisode infectieux est signalé. Les enquêteurs locaux (primaires) recueilleront les données microbiologiques et cliniques des participants et enregistreront ces données dans un formulaire de rapport de cas électronique standardisé. Les enquêteurs du site examineront tous les patients admis dans les unités de soins intensifs, les services de brûlés, les unités de transplantation de moelle osseuse et solide, tous les patients admis dans les services dans lesquels une épidémie de CRKp est détectée, tous les patients qui partagent la même chambre avec un patient colonisé ou infecté par CRKp par prélèvement rectal avec une fois par semaine d'intervalle régulièrement. Les participants qui ont une colonisation rectale CRKp seront également dépistés par dépistage des plaies axillaires, inguinales et chirurgicales. Ces patients seront suivis pour l'émergence de BSI ou d'autres types d'infection invasive pendant 90 jours à partir de l'identification de la colonisation rectale (jour 0). Un dépistage rectal périodique avec intervalle d'une fois par semaine sera appliqué pour les patients non colonisés pendant leur hospitalisation. La résistance aux carbapénèmes des isolats de Klebsiella pneumonia sera déterminée selon les critères 2015 du CDC.

5. Taille de l'échantillon :

La taille de l'échantillon peut être déterminée par le nombre de paramètres inclus dans le modèle de régression logistique. Idéalement, le nombre de participants qui devraient être impliqués est calculé en multipliant le nombre de paramètres impliqués dans le modèle de régression logistique multivariée par 40. Par conséquent, la taille de l'échantillon doit être d'au moins 520 si tous les paramètres hypothétiques ont lieu dans le modèle de régression logistique (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable Dans Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, Vol 12, 1373-1379).

6. Suivi

L'évaluation régulière des participants sera effectuée pendant l'hospitalisation et après la sortie. il sera effectué une fois par mois avec un suivi de 90 jours. Les participants seront principalement évalués pour l'apparition de tout type d'infection invasive (circulation sanguine ou autre type d'infections invasives). Les participants seront avertis de s'adresser à nos centres jusqu'à la fin de la période de suivi de 90 jours lorsque des symptômes d'infection se développent (par exemple, fièvre, frissons). De plus, les participants seront informés d'appeler les médecins qui sont les enquêteurs principaux d'un centre particulier lorsqu'ils arrivent à la clinique de l'hôpital ou au service des urgences. Les enquêteurs principaux évalueront les participants et enverront leurs échantillons de culture en fonction de la nécessité clinique. Après examen des résultats des cultures et de la présentation clinique, les patients seront répartis dans l'un des trois groupes différents constitués par (i) les infections par une pneumonie à Klebsiella résistante aux carbapénèmes, (ii) les infections invasives par d'autres types de micro-organismes et (iii) les infections non- groupes infectieux. Dans l'analyse statistique, les cas d'infection du sang et d'autres types d'infection invasive seront regroupés et analysés séparément. Si le participant est libéré avant la fin des 90 jours, il sera contacté dans un intervalle de 30 jours par appel téléphonique pour évaluer les résultats de l'enquête.

7. Analyse microbiologique :

Des tests de sensibilité aux antimicrobiens (AST) seront effectués dans chaque centre et ne seront pas répétés. Par conséquent, les résultats de l'AST seront obtenus à partir de la base de données de l'hôpital. La PCR multiplex sera utilisée pour l'identification du type de carbapénémases parmi les isolats de CRKp (les deux isolats récupérés dans l'échantillon d'écouvillonnage rectal et le sang ou d'autres cultures de site). Les seuils EUCAST seront appliqués pour l'identification de la pneumonie à Klebsiella résistante aux carbapénèmes. Le traitement des écouvillons rectaux et l'identification de la colonisation par le CRKp seront effectués conformément aux recommandations du CDC comme suit : les écouvillons périrectaux seront placés dans des flacons universels contenant 5 ml de bouillon de soja tyriptique (Oxoid, Royaume-Uni) avec un disque d'ertapénème de 10 ug et envoyés au centre de référence de chaque pays pour une nuit d'incubation à 37 °C. Les cultures en bouillon sont ensuite inoculées sur de la gélose MacConkey (Oxoid, UK), et les colonies fermentant le lactose sont identifiées avec un système automatisé tel que API20E ou Vitek-2 etc. et confirmées par le système MALDI-TOF Biotyper CA (Bruker, Daltonics, Bremen , Allemagne). La résistance aux carbapénèmes sera déterminée phénotypiquement avec le test E de l'ertapénème (bioMérieux, France) et les isolats avec une valeur de CMI > 0,5 mg/L sont rapportés comme CRKp.

Dans les BSI ou autres infections invasives, seul le premier isolat de CRKp de chaque patient sera inclus. La PCR multiplex (réaction en chaîne de la polymérase) sera appliquée pour l'identification du type de gènes de carbapénèmase dans les isolats cliniques de CRKp. La parenté clonale et le typage des séquences des isolats CRKp seront déterminés en utilisant la méthode MLST (Multi-locus sequence typing). La PCR multiplex et la MLST seront réalisées dans les centres de référence de chaque pays.

8. Analyse statistique :

Dans cette étude, les patients qui développent une BSI avec CRKp par rapport à n'importe quelle bactérie ou qui ne développent aucune infection seront appariés dans un rapport 1:1:2 en utilisant des paramètres pertinents. La même procédure sera appliquée pour les patients qui développent des infections invasives sans bactériémie. Les variables sont exprimées en nombres absolus et leurs fréquences relatives. Les variables continues sont exprimées sous forme de moyenne et de SD si elles sont normalement distribuées, ou sous forme de médiane et d'intervalle interquartile (IQR) si elles ne sont pas distribuées normalement. Les variables discrètes des paires appariées ont été comparées par le test de McNemar ; pour les variables continues, nous avons utilisé le test de Wilcoxon. Toutes les variables associées au CRKp BSI ou à d'autres infections invasives dans l'analyse brute (p <0,1) ont été incluses séparément dans un modèle de régression logistique multivariée rétrograde. La qualité globale de l'ajustement du modèle sera analysée par les critères d'information d'Akiake (AIC) et le R-carré de Nagelkerke. La discrimination du modèle sera évaluée par les caractéristiques de la courbe récepteur-opérateur (ROC). La validation interne du modèle de score de risque final et de l'algorithme de l'arbre de décision sera effectuée avec le dernier tiers des patients inscrits de toutes les cohortes (cohorte de validation). Les données des 2/3 premiers patients recrutés seront utilisées pour développer un modèle de score de risque et un algorithme d'arbre de décision (cohorte de dérivation). Le risque de développement ultérieur de BSI avec CRKp par rapport à toute autre bactérie par rapport à des patients n'ayant aucun type d'infection au cours d'un suivi de 90 jours chez les patients colonisés par le CRKp sera évalué par des modèles de risques proportionnels de cox dans des analyses séparées ainsi que le risque du développement d'autres infections invasives dans les mêmes groupes au cours d'un suivi de 90 jours seront analysés par la même méthode statistique.

Pour développer le score de risque, les variables qui maintiennent une signification statistique dans le modèle de régression multivariée se verront attribuer une valeur en points correspondant au coefficient bêta divisé par le coefficient bêta le plus bas identifié dans le modèle de régression, et le quotient résultant sera multiplié par deux. et arrondi au nombre entier le plus proche. La somme des points générés par les facteurs de risque calculés donnera un score quantitatif qui sera attribué à chaque patient dans la base de données. Le point de rupture optimal sera attribué par la statistique J de Youden.

En résumé, un arbre de décision sera construit en utilisant les étapes suivantes : (1) identification de la variable unique la plus appropriée qui peut diviser l'ensemble de données en 2 groupes ("nœuds"), meilleure impureté minimisée de CRKp BSI ou d'autres infections invasives avec CRKp statut dans chaque nœud fille, selon le critère d'impureté de Gini, (2) répétition du processus de ramification dans chaque nœud fille et les générations suivantes de nœuds et (3) arrêt aux nœuds "terminaux" lorsqu'aucune variable supplémentaire n'obtient de réductions supplémentaires dans l'impureté du nœud en appliquant des valeurs seuil prédéfinies pour le branchement.