Udvikling af risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme til forudsigelse af infektioner med CRKp hos koloniserede patienter (DETERMINE)

1. Hovedmål:

1. Opbygning af en risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme med en acceptabel sikkerhed for tidlig forudsigelse af BSI eller andre invasive infektioner forårsaget af CRKp i CRKp-bærere.
2. Sammenligning af risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme med hensyn til sensitivitets- og specificitetsrater, positive forudsigende og negative forudsigende værdier
3. Evaluering af risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme med hensyn til bekvemmelighed til rutinemæssig klinisk brug

2. Hypotese

2.1 Hovedhypotese:

Tilstedeværelse af immunsuppression, invasive anordninger, gastrointestinale kirurgi inden for de foregående 3 måneder, multi-site kolonisering ved siden af ​​afføring, ældre alder, diabetes som en komorbiditet, indlæggelse på intensivafdelinger, tilstedeværelse af carbapenemase gen i CRKp, der forårsager kolonisering, type carbapenemase (f. blaOXA-48 og blaKPC ), høj SOFA score, høj APACHEII score, høj ECOG score (>2), kort tidsinterval mellem identifikation af kolonisering og udvikling af BSI eller anden type invasiv infektion er uafhængige risikofaktorer for udvikling af efterfølgende BSI eller andre invasive infektioner hos CRKp koloniserede deltagere

2.2 Sekundær hypotese:

1. Sensitivitets- og specificitetsrater er ens i risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme.
2. Positive og negative prædiktive værdier er ens i risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme.
3. Både risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme er mulige til brug i vores daglige praksis.

3. Studiedesign:

Prospektiv multicenter multinational undersøgelse

4. Indretning og studieperiode:

Tertiære hospitaler fra forskellige dele af verden vil blive inkluderet i DETERMINE forsøget. Undersøgelsesperioden er planlagt til at være 01.04.2020-01.04.2021 eller længere, indtil foruddefineret stikprøvestørrelse er opnået. Hver deltager vil kun blive inkluderet én gang på tidspunktet for den første infektiøse episode (BSI eller anden type invasive infektioner) forårsaget af CRKp eller andre bakterier, selvom mere end én infektiøs episode er rapporteret. Lokale (primære) efterforskere vil indsamle mikrobiologiske og kliniske data fra deltagere og registrere disse data i en standardiseret elektronisk case-rapportformular. Stedets efterforskere vil screene alle patienter, der er indlagt på intensivafdelinger, brandsårsafdelinger, solid- og knoglemarvstransplantationsenheder, alle patienter, der er indlagt på afdelinger, hvor der påvises et udbrud med CRKp, alle patienter, der deler samme rum med en patient, der er koloniseret eller inficeret med CRKp ved rektal podning med en gang om ugen regelmæssigt. De deltagere, der har CRKp rektal kolonisering, vil også blive screenet ved aksillær, inguinal og kirurgisk sårscreening. Disse patienter vil blive fulgt for fremkomst af BSI eller andre typer af invasiv infektion i 90 dage fra identifikation af rektal kolonisering (dag 0). Periodisk rektal screening med en gang om ugen vil blive anvendt for ikke-koloniserede patienter under deres indlæggelse. Carbapenemresistens i Klebsiella pneumoni-isolater vil blive bestemt i henhold til 2015 CDC-kriterier.

5. Prøvestørrelse:

Stikprøvestørrelsen kan bestemmes af antallet af parameter inkluderet i logistisk regressionsmodel. Ideelt set beregnes antallet af deltagere, der skal involveres, ved at gange antallet af parametre involveret i multivariat logistisk regressionsmodel med 40. Derfor skal stikprøvestørrelsen være mindst 520, hvis alle hypoteseparametre finder sted i logistisk regressionsmodel (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable I Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, bind 12, 1373-1379).

6. Opfølgning

Den regelmæssige vurdering af deltagerne vil blive udført under indlæggelse og efter udskrivelse. det vil blive udført med intervaller en gang om måneden gennem 90 dages opfølgning. Deltagerne vil primært blive evalueret for forekomst af enhver form for invasiv infektion (blodstrøm eller anden type invasive infektioner). Deltagerne vil blive advaret om at henvende sig til vores centre indtil afslutningen af ​​90-dages opfølgningsperiode, når symptomer på infektion udvikler sig (f.eks. feber, kulderystelser). Deltagerne vil også blive informeret om at ringe til læger, der er primære efterforskere af et bestemt center, når de ankommer til hospitalsklinikken eller skadestuen. Primære efterforskere vil evaluere deltagerne og sende deres kulturprøver i henhold til klinisk nødvendighed. Efter gennemgang af resultaterne af kulturer og klinisk præsentation vil patienterne blive inddelt i en af ​​tre forskellige grupper bestående af (i) infektioner med carbapenem-resistent Klebsiella pneumoni, (ii) invasive infektioner med andre typer mikroorganismer og (iii) ikke- smitsomme grupper. I statistisk analyse vil tilfælde med blodbaneinfektion og andre typer invasiv infektion blive grupperet og analyseret separat. Hvis deltageren udskrives inden afslutningen af ​​de 90 dage, vil han/hun blive kontaktet med 30 dages interval via telefon for at vurdere de undersøgte resultater.

7. Mikrobiologisk analyse:

Antimikrobielle følsomhedstests (AST) vil blive udført i hvert center og ikke gentages. Derfor vil AST-resultater blive indhentet fra hospitalets database. Multiplex PCR vil blive brugt til identifikation af typen af ​​carbapenemaser blandt CRKp-isolater (begge isolater udvundet i rektal podningsprøve og blod eller andre kulturer på stedet). EUCAST-brudpunkter vil blive anvendt til identifikation af carbapenem-resistent Klebsiella pneumoni. Behandling af rektal podning og identifikation af CRKp-kolonisering vil blive udført i overensstemmelse med CDC-anbefalinger som følger: Perirektale podninger vil blive anbragt i universalprodukter indeholdende 5 ml tyriptisk sojabouillon (Oxoid, UK) med en ertapenem 10 ug disk og sendes til referencecentret i hver land til inkubation natten over ved 37 °C. Bouillonkulturerne inokuleres derefter på MacConkey-agar (Oxoid, UK), og laktose-fermenterende kolonier identificeres med et automatiseret system såsom API20E eller Vitek-2 osv. og bekræftes af MALDI-TOF Biotyper CA-system (Bruker, Daltonics, Bremen , Tyskland). Carbapenem-resistens vil blive bestemt fænotypisk med ertapenem E-test (bioMerieux, Frankrig), og isolaterne med en MIC-værdi på > 0,5 mg/L er rapporteret som CRKp.

I BSI'er eller andre invasive infektioner vil kun det første CRKp-isolat af hver patient blive inkluderet. Multiplex PCR (Polymerase-kædereaktion) vil blive anvendt til identifikation af typen af ​​carbapenemase-gener i kliniske CRKp-isolater. Klonal beslægtethed og sekvenstypebestemmelse af CRKp-isolater vil blive bestemt ved at anvende MLST-metoden (Multi-locus-sekvenstypebestemmelse). Både multipleks PCR og MLST vil blive udført i referencecentre i hvert land.

8. Statistisk analyse:

I denne undersøgelse vil de patienter, der udvikler BSI med CRKp vs. enhver bakterie vs. ikke udvikler nogen infektion, blive matchet i et 1:1:2 forhold ved at bruge relevante parametre. Samme procedure vil blive anvendt for de patienter, der udvikler invasive infektioner uden bakteriemi. Variablerne er udtrykt som absolutte tal og deres relative frekvenser. Kontinuerlige variabler udtrykkes som middelværdi og SD, hvis normalfordelt, eller som median og interkvartilområde (IQR), hvis ikke-normalfordelt. Diskrete variabler for de matchede par blev sammenlignet ved McNemars test; til kontinuerte variabler brugte vi Wilcoxon-testen. Alle de variable, der er forbundet med CRKp BSI eller andre invasive infektioner i råanalysen (p <0,1) blev inkluderet i en baglæns, trinvis multivariat logistisk regressionsmodel, separat. Samlet god egnethed til modellen vil blive analyseret af Akiakes Information Criteria (AIC) og Nagelkerkes R-square. Diskriminering af modellen vil blive vurderet ud fra modtager-operatørkurve (ROC) karakteristika. Intern validering af den endelige risikoscoremodel og beslutningstræalgoritmen vil blive foretaget med sidste 1/3 tilmeldte patienter i alle kohorte (valideringskohorte). Dataene fra de første 2/3 rekrutterede patienter vil blive brugt til at udvikle risikoscoremodel og beslutningstræalgoritme (afledningskohorte). Risikoen for udvikling af efterfølgende BSI med CRKp vs. andre bakterier vs. patienter, der ikke har nogen form for infektioner gennem 90-dages opfølgning hos CRKp koloniserede patienter, vil blive vurderet ved hjælp af cox proportional hazards modeller i separate analyser samt risikoen. af udvikling af andre invasive infektioner i de samme grupper gennem 90 dages opfølgning vil blive analyseret ved samme statistiske metode.

For at udvikle risikoscoren vil variabler, der opretholder statistisk signifikans i den multivariate regressionsmodel, blive tildelt en pointværdi svarende til beta-koefficienten divideret med den laveste beta-koefficient identificeret i regressionsmodellen, og den resulterende kvotient vil blive ganget med to og afrundet til nærmeste hele tal. Opsummering af point genereret af de beregnede risikofaktorer vil resultere i en kvantitativ score, som vil blive tildelt hver patient i databasen. Optimalt brudpunkt vil blive tildelt af Youdens J-statistikken.

Sammenfattende vil et beslutningstræ blive bygget ved hjælp af følgende trin: (1) identifikation af den mest passende enkelte variabel, der kan opdele datasættet i 2 grupper ("knuder"), bedst minimeret urenhed af CRKp BSI eller andre invasive infektioner med CRKp status i hver datterknude, ifølge Gini-urenhedskriteriet, (2) gentagelse af forgreningsprocessen inden for hver datterknude og efterfølgende generationer af knudepunkter og (3) ophør ved "terminale" knudepunkter, når ingen yderligere variable opnår yderligere reduktioner i knudeurenhed ved at anvende foruddefinerede afskæringsværdier for forgrening.