Utvikling av risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme for å forutsi infeksjoner med CRKp hos koloniserte pasienter (DETERMINE)

1. Hovedmål:

1. Bygge en risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme med en akseptabel sikkerhet for tidlig prediksjon av BSI eller andre invasive infeksjoner forårsaket av CRKp i CRKp-bærere.
2. Sammenligning av risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme når det gjelder sensitivitet og spesifisitetsrater, positive prediktive og negative prediktive verdier
3. Evaluering av risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme når det gjelder bekvemmelighet for rutinemessig klinisk bruk

2. Hypotese

2.1 Hovedhypotese:

Tilstedeværelse av immunsuppresjon, invasive enheter, gastrointestinal kirurgi innen de foregående 3 måneder, kolonisering på flere steder ved siden av avføring, eldre alder, diabetes som en komorbiditet, innleggelse på intensivavdelinger, tilstedeværelse av karbapenemase-gen i CRKp som forårsaker kolonisering, type karbapenemase (f. blaOXA-48 og blaKPC ), høy SOFA-skåre, høy APACHEII-skåre, høy ECOG-score (>2), kort tidsintervall mellom identifisering av kolonisering og utvikling av BSI eller annen type invasiv infeksjon er uavhengige risikofaktorer for utvikling av påfølgende BSI eller andre invasive infeksjoner hos CRKp koloniserte deltakere

2.2 Sekundær hypotese:

1. Sensitivitet og spesifisitetsrater er like i risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme.
2. Positive og negative prediktive verdier er like i risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme.
3. Både risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme er gjennomførbare for bruk i vår daglige praksis.

3. Studiedesign:

Prospektiv multisenter multinasjonal studie

4. Innstilling og studieperiode:

Tertiærsykehus fra forskjellige deler av verden vil bli inkludert i DETERMINE-utprøvingen. Studieperioden er planlagt til å være 01.04.2020-01.04.2021 eller lenger til forhåndsdefinert utvalgsstørrelse er oppnådd. Hver deltaker vil bare bli inkludert én gang på tidspunktet for første infeksjonsepisode (BSI eller annen type invasive infeksjoner) forårsaket av CRKp eller andre bakterier selv om mer enn én infeksjonsepisode er rapportert. Lokale (primær) etterforskere vil samle inn mikrobiologiske og kliniske data fra deltakerne og registrere disse dataene i et standardisert elektronisk saksrapportskjema. Undersøkere vil undersøke alle pasienter som er innlagt på intensivavdelinger, brannsåravdelinger, solid- og benmargstransplantasjonsenheter, alle pasienter som er innlagt på avdelinger der et utbrudd med CRKp er oppdaget, alle pasienter som deler samme rom med en pasient som er kolonisert eller infisert med CRKp ved rektal vattpinne med en gang i uken intervall regelmessig. Deltakerne som har CRKp rektal kolonisering vil også bli screenet ved aksillær, inguinal og kirurgisk sårscreening. Disse pasientene vil bli fulgt for fremvekst av BSI eller andre typer invasiv infeksjon i 90 dager fra identifikasjon av rektal kolonisering (dag 0). Periodisk rektal screening med en gang i uken vil bli brukt for ikke-koloniserte pasienter under sykehusinnleggelsen. Karbapenemresistens i Klebsiella pneumoni-isolater vil bli bestemt i henhold til 2015 CDC-kriterier.

5. Prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen kan bestemmes av antall parametere som er inkludert i logistisk regresjonsmodell. Ideelt sett beregnes antall deltakere som skal være involvert ved å multiplisere antall parametere involvert i multivariat logistisk regresjonsmodell med 40. Derfor må prøvestørrelsen være minst 520 hvis alle antatte parametere finner sted i logistisk regresjonsmodell (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable I Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, bind 12, 1373-1379).

6. Oppfølging

Den vanlige vurderingen av deltakerne vil bli utført under sykehusinnleggelse og etter utskrivning. det vil bli utført med en gang i måneden intervall gjennom 90-dagers oppfølging. Deltakerne vil primært bli evaluert for forekomst av enhver type invasiv infeksjon (blodstrøm eller annen type invasiv infeksjon). Deltakerne vil bli advart om å søke til våre sentre inntil fullført 90-dagers oppfølgingsperiode når symptomer på infeksjon utvikler seg (f.eks. feber, frysninger). Deltakerne vil også bli informert om å ringe leger som er primære etterforskere av et bestemt senter når de kommer til sykehusklinikken eller akuttmottaket. Primæretterforskere vil evaluere deltakerne og sende kulturprøvene deres i henhold til klinisk nødvendighet. Etter gjennomgang av resultatene av kulturer og klinisk presentasjon, vil pasientene bli allokert i en av tre forskjellige grupper som utgjøres av (i) infeksjoner med karbapenemresistent Klebsiella pneumoni, (ii) invasive infeksjoner med andre typer mikroorganismer og (iii) ikke- smittsomme grupper. I statistisk analyse vil tilfeller med blodbaneinfeksjon og andre typer invasiv infeksjon grupperes og analyseres separat. Hvis deltakeren skrives ut før de 90-dagene er fullført, vil han/hun bli kontaktet i 30-dagers intervall på telefon for å vurdere de undersøkte resultatene.

7. Mikrobiologisk analyse:

Antimikrobielle følsomhetstester (AST) vil bli utført i hvert senter og ikke gjentas. Derfor vil AST-resultater hentes fra sykehusdatabasen. Multiplex PCR vil bli brukt for identifikasjon av type karbapenemaser blant CRKp-isolater (begge isolater gjenvunnet i rektal vattpinneprøve og blod eller andre stedskulturer). EUCAST-bruddpunkter vil bli brukt for identifikasjon av karbapenemresistent Klebsiella-lungebetennelse. Behandling av rektal vattpinne og identifikasjon av CRKp-kolonisering vil bli utført i henhold til CDC-anbefalingene som følger: Perirektale vattpinner vil bli plassert i universaler som inneholder 5 ml tyriptisk soyabuljong (Oxoid, Storbritannia) med en ertapenem 10 ug disk og sendes til referansesenteret i hver land for inkubasjon over natten ved 37 °C. Buljongkulturene inokuleres deretter på MacConkey-agar (Oxoid, Storbritannia), og laktose-fermenterende kolonier identifiseres med et automatisert system som API20E eller Vitek-2 etc. og bekreftes av MALDI-TOF Biotyper CA-system (Bruker, Daltonics, Bremen , Tyskland). Karbapenemresistens vil bli bestemt fenotypisk med ertapenem E-test (bioMerieux, Frankrike) og isolatene med MIC-verdi > 0,5 mg/L rapporteres som CRKp.

Ved BSI eller andre invasive infeksjoner vil kun det første CRKp-isolatet til hver pasient inkluderes. Multiplex PCR (Polymerase chain reaction) vil bli brukt for identifisering av type karbapenemase gener i kliniske CRKp isolater. Klonal slektskap og sekvenstyping av CRKp-isolater vil bli bestemt ved å bruke MLST (Multi-locus sekvenstyping) metode. Både multipleks PCR og MLST vil bli utført i referansesentre i hvert land.

8. Statistisk analyse:

I denne studien vil pasientene som utvikler BSI med CRKp vs. noen bakterier vs. ikke utvikler noen infeksjon bli matchet i forholdet 1:1:2 ved å bruke relevante parametere. Samme prosedyre vil bli brukt for pasienter som utvikler invasive infeksjoner uten bakteriemi. Variablene uttrykkes som absolutte tall og deres relative frekvenser. Kontinuerlige variabler uttrykkes som gjennomsnitt og SD hvis normalfordelt, eller som median og interkvartilt område (IQR) hvis ikke-normalfordelt. Diskrete variabler for de matchede parene ble sammenlignet med McNemars test; for kontinuerlige variabler brukte vi Wilcoxon-testen. Alle variablene som er assosiert med CRKp BSI eller andre invasive infeksjoner i råanalysen (p <0,1) ble inkludert i en bakover, trinnvis multivariat logistisk regresjonsmodell, separat. Samlet god passform for modellen vil bli analysert av Akiakes informasjonskriterier (AIC) og Nagelkerkes R-square. Diskriminering av modellen vil bli vurdert av mottaker-operatørkurve (ROC) karakteristikker. Intern validering av endelig risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme vil bli gjort med siste 1/3 registrerte pasienter av alle kohorter (valideringskohort). Dataene til de første 2/3 rekrutterte pasientene vil bli brukt til å utvikle risikoscoremodell og beslutningstrealgoritme (derivasjonskohort). Risikoen for utvikling av påfølgende BSI med CRKp vs. andre bakterier vs. pasienter som ikke har noen type infeksjoner gjennom 90-dagers oppfølging hos CRKp koloniserte pasienter vil bli vurdert ved hjelp av cox proporsjonale faremodeller i separate analyser, så vel som risikoen. utvikling av andre invasive infeksjoner i samme grupper gjennom 90-dagers oppfølging vil bli analysert med samme statistiske metode.

For å utvikle risikoskåren vil variabler som opprettholder statistisk signifikans i den multivariate regresjonsmodellen bli tildelt en poengverdi som tilsvarer beta-koeffisienten delt på den laveste beta-koeffisienten identifisert i regresjonsmodellen, og den resulterende kvotienten vil multipliseres med to. og avrundet til nærmeste hele tall. Summering av poengene generert av de beregnede risikofaktorene vil resultere i en kvantitativ poengsum som vil bli tildelt hver pasient i databasen. Optimalt bruddpunkt vil bli tildelt av Youdens J-statistikk.

Oppsummert vil et beslutningstre bygges ved å bruke følgende trinn: (1) identifisering av den mest hensiktsmessige enkeltvariabelen som kan dele datasettet i 2 grupper ("noder"), best minimalisert urenhet av CRKp BSI eller andre invasive infeksjoner med CRKp status i hver datternode, i henhold til Gini-urenhetskriteriet, (2) repetisjon av forgreningsprosessen innenfor hver datternode og påfølgende generasjoner av noder og (3) stopp ved "terminale" noder når ingen ytterligere variabler oppnår ytterligere reduksjoner i nodeurenhet ved å bruke forhåndsdefinerte grenseverdier for forgrening.