Ontwikkeling van risicoscoremodel en beslissingsboomalgoritme voor het voorspellen van infecties met CRKp bij gekoloniseerde patiënten (DETERMINE)

1. Hoofddoelstellingen:

1. Bouwen van een risicoscoremodel en beslissingsboomalgoritme met een aanvaardbare zekerheid voor vroege voorspelling van BSI of andere invasieve infecties veroorzaakt door CRKp bij CRKp-dragers.
2. Vergelijking van risicoscoremodel en beslissingsboomalgoritme in termen van gevoeligheids- en specificiteitspercentages, positief voorspellende en negatief voorspellende waarden
3. Evaluatie van risicoscoremodel en beslissingsboomalgoritme in termen van gemak voor routinematig klinisch gebruik

2. Hypothese

2.1 Hoofdhypothese:

Aanwezigheid van immunosuppressie, invasieve hulpmiddelen, gastro-intestinale chirurgie in de afgelopen 3 maanden, multi-site kolonisatie naast ontlasting, hogere leeftijd, diabetes als comorbiditeit, opname op IC's, aanwezigheid van carbapenemase-gen in CRKp dat kolonisatie veroorzaakt, type carbapenemase (bijv. blaOXA-48 en blaKPC), hoge SOFA-score, hoge APACHEII-score, hoge ECOG-score (>2), kort tijdsinterval tussen identificatie van kolonisatie en ontwikkeling van BSI of ander type invasieve infectie zijn onafhankelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van latere BSI of andere invasieve infecties bij met CRKp gekoloniseerde deelnemers

2.2 Secundaire hypothese:

1. Gevoeligheids- en specificiteitspercentages zijn vergelijkbaar in het risicoscoremodel en het algoritme voor de beslissingsboom.
2. Positieve en negatieve voorspellende waarden zijn vergelijkbaar in het risicoscoremodel en het algoritme voor de beslissingsboom.
3. Zowel het risicoscoremodel als het beslisboomalgoritme zijn haalbaar voor gebruik in onze dagelijkse praktijk.

3. Studieontwerp:

Toekomstige multinationale studie in meerdere centra

4. Omgeving en studieperiode:

Tertiaire ziekenhuizen uit verschillende delen van de wereld zullen worden opgenomen in de DETERMINE-studie. De studieperiode is gepland van 01.04.2020-01.04.2021 of langer totdat de vooraf gedefinieerde steekproefomvang is bereikt. Elke deelnemer wordt slechts één keer opgenomen op het moment van de eerste infectieuze episode (BSI of ander type invasieve infectie) veroorzaakt door CRKp of een andere bacterie, zelfs als er meer dan één infectieuze episode is gemeld. Lokale (primaire) onderzoekers verzamelen microbiologische en klinische gegevens van deelnemers en leggen deze gegevens vast in een gestandaardiseerd elektronisch casusrapport. Site-onderzoekers screenen alle patiënten die worden opgenomen op IC's, brandwondenafdelingen, vaste-stof- en beenmergtransplantatie-eenheden, alle patiënten die worden opgenomen op afdelingen waar een uitbraak met CRKp wordt gedetecteerd, alle patiënten die dezelfde kamer delen met een patiënt die is gekoloniseerd of geïnfecteerd met CRKp door middel van een rectaal uitstrijkje met regelmatige tussenpozen van één keer per week. De deelnemers met rectale kolonisatie van CRKp zullen ook worden gescreend door middel van oksel-, lies- en chirurgische wondscreening. Deze patiënten zullen worden gevolgd voor het optreden van BSI of andere vormen van invasieve infectie gedurende 90 dagen vanaf de identificatie van rectale kolonisatie (dag 0). Periodieke rectale screening met een interval van een week zal worden toegepast voor niet-gekoloniseerde patiënten tijdens hun ziekenhuisopname. Carbapenemresistentie in Klebsiella pneumonia-isolaten zal worden bepaald volgens de CDC-criteria van 2015.

5. Steekproefgrootte:

De steekproefomvang kan worden bepaald door het aantal parameters dat is opgenomen in het logistische regressiemodel. Idealiter wordt het aantal betrokken deelnemers berekend door het aantal parameters dat betrokken is bij het multivariate logistische regressiemodel te vermenigvuldigen met 40. Daarom moet de steekproefomvang ten minste 520 zijn als alle veronderstelde parameters plaatsvinden in het logistische regressiemodel (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable In Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, deel 12, 1373-1379).

6. Opvolging

De reguliere beoordeling van de deelnemers vindt plaats tijdens de ziekenhuisopname en na ontslag. het zal worden uitgevoerd met een interval van één keer per maand gedurende een follow-up van 90 dagen. De deelnemers zullen primair worden beoordeeld op het optreden van elk type invasieve infectie (bloedbaan of ander type invasieve infectie). De deelnemers worden gewaarschuwd om zich aan te melden bij onze centra tot de voltooiing van de follow-upperiode van 90 dagen wanneer zich symptomen van infectie ontwikkelen (bijv. Koorts, koude rillingen). Ook zullen deelnemers worden geïnformeerd om artsen te bellen die primaire onderzoekers zijn van een bepaald centrum wanneer ze aankomen in de ziekenhuiskliniek of afdeling spoedeisende hulp. Primaire onderzoekers evalueren de deelnemers en sturen hun kweekmonsters volgens de klinische noodzaak. Na bestudering van de resultaten van kweken en klinische presentatie, zullen de patiënten worden ingedeeld in een van de drie verschillende groepen bestaande uit (i) infecties met carbapenem-resistente Klebsiella-pneumonie, (ii) invasieve infecties met andere soorten micro-organismen en (iii) niet- besmettelijke groepen. Bij statistische analyse worden gevallen met bloedbaaninfectie en andere vormen van invasieve infectie afzonderlijk gegroepeerd en geanalyseerd. Als de deelnemer wordt ontslagen voordat de 90 dagen zijn verstreken, wordt hij/zij om de 30 dagen telefonisch gecontacteerd om de onderzochte resultaten te beoordelen.

7. Microbiologische analyse:

Antimicrobiële gevoeligheidstesten (AST) zullen in elk centrum worden uitgevoerd en niet worden herhaald. Daarom zullen AST-resultaten worden verkregen uit de ziekenhuisdatabase. Multiplex-PCR zal worden gebruikt voor de identificatie van het type carbapenemasen onder CRKp-isolaten (beide isolaten teruggevonden in rectaal uitstrijkje en bloed of andere plaatskweken). EUCAST-breekpunten zullen worden toegepast voor de identificatie van carbapenem-resistente Klebsiella-pneumonie. De verwerking van rectale uitstrijkjes en de identificatie van CRKp-kolonisatie zullen als volgt worden uitgevoerd volgens de CDC-aanbevelingen: Perirectale uitstrijkjes zullen in universele potjes met 5 ml tyriptische sojabouillon (Oxoid, VK) met een ertapenem-schijf van 10 ug worden geplaatst en in elk naar het referentiecentrum worden gestuurd. land voor nachtelijke incubatie bij 37 °C. De bouillonculturen worden vervolgens geïnoculeerd op MacConkey-agar (Oxoid, VK), en lactose-fermenterende kolonies worden geïdentificeerd met een geautomatiseerd systeem zoals API20E of Vitek-2 etc. en bevestigd door MALDI-TOF Biotyper CA-systeem (Bruker, Daltonics, Bremen , Duitsland). Carbapenemresistentie zal fenotypisch worden bepaald met ertapenem E-test (bioMerieux, Frankrijk) en de isolaten met een MIC-waarde van > 0,5 mg/L worden gerapporteerd als CRKp.

Bij BSI's of andere invasieve infecties wordt alleen het eerste CRKp-isolaat van elke patiënt opgenomen. Multiplex PCR (Polymerase kettingreactie) zal worden toegepast voor de identificatie van type carbapenemasegenen in klinische CRKp-isolaten. Klonale verwantschap en sequentietypering van CRKp-isolaten zullen worden bepaald met behulp van de MLST-methode (Multi-locus sequentietypering). Zowel multiplex PCR als MLST zullen worden uitgevoerd in referentiecentra van elk land.

8. Statistische analyse:

In deze studie zullen de patiënten die BSI ontwikkelen met CRKp vs. alle bacteriën vs. die geen infectie ontwikkelen, worden gematcht in een verhouding van 1:1:2 door gebruik te maken van relevante parameters. Dezelfde procedure zal worden toegepast voor de patiënten die invasieve infecties ontwikkelen zonder bacteriëmie. De variabelen worden uitgedrukt als absolute getallen en hun relatieve frequenties. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde en SD indien normaal verdeeld, of als mediaan en interkwartielafstand (IQR) indien niet normaal verdeeld. Discrete variabelen voor de overeenkomende paren werden vergeleken met de McNemar-test; voor continue variabelen gebruikten we de Wilcoxon-test. Alle variabelen die in verband werden gebracht met CRKp BSI of andere invasieve infecties in de ruwe analyse (p <0,1) werden afzonderlijk opgenomen in een achterwaarts, stapsgewijs multivariaat logistisch regressiemodel. Algehele geschiktheid voor model zal worden geanalyseerd door Akiake's Information Criteria (AIC) en Nagelkerke's R-square. Discriminatie van het model zal worden beoordeeld aan de hand van de kenmerken van de ontvanger-operatorcurve (ROC). Interne validatie van het uiteindelijke risicoscoremodel en het beslissingsboomalgoritme zal worden uitgevoerd met de laatste 1/3 ingeschreven patiënten van alle cohorten (validatiecohorten). De gegevens van de eerste 2/3 gerekruteerde patiënten zullen worden gebruikt om een ​​risicoscoremodel en een beslissingsboomalgoritme (afleidingscohort) te ontwikkelen. Het risico op ontwikkeling van BSI met CRKp vs. andere bacteriën vs. patiënten die geen enkel type infectie hebben gedurende 90 dagen follow-up bij met CRKp gekoloniseerde patiënten zal worden beoordeeld door cox-modellen voor proportionele risico's in afzonderlijke analyses, evenals het risico ontwikkeling van andere invasieve infecties in dezelfde groepen gedurende een follow-up van 90 dagen zal met dezelfde statistische methode worden geanalyseerd.

Om de risicoscore te ontwikkelen, krijgen variabelen die statistisch significant blijven in het multivariate regressiemodel een puntwaarde toegewezen die overeenkomt met de bèta-coëfficiënt gedeeld door de laagste bèta-coëfficiënt die in het regressiemodel is geïdentificeerd, en het resulterende quotiënt wordt vermenigvuldigd met twee en afgerond op het dichtstbijzijnde gehele getal. De som van de punten die door de berekende risicofactoren worden gegenereerd, resulteert in een kwantitatieve score die aan elke patiënt in de database wordt toegewezen. Het optimale breekpunt wordt toegewezen door de Youden's J-statistiek.

Samenvattend zal een beslissingsboom worden gebouwd met behulp van de volgende stappen: (1) identificatie van de meest geschikte enkele variabele die de dataset in 2 groepen ("knooppunten") kan verdelen, best geminimaliseerd onzuiverheid van CRKp BSI of andere invasieve infecties met CRKp status in elk dochterknooppunt, volgens het Gini-onzuiverheidscriterium, (2) herhaling van het vertakkingsproces binnen elk dochterknooppunt en daaropvolgende generaties van knooppunten en (3) stopzetting bij "terminale" knooppunten wanneer geen aanvullende variabelen verdere reducties in knooppuntonzuiverheid bereiken door vooraf gedefinieerde afkapwaarden voor vertakking toe te passen.