Vývoj modelu rizikového skóre a algoritmu rozhodovacího stromu pro predikci infekcí CRKp u kolonizovaných pacientů (DETERMINE)

1. Hlavní cíle:

1. Vytvoření modelu rizikového skóre a algoritmu rozhodovacího stromu s přijatelnou jistotou pro včasnou předpověď BSI nebo jiných invazivních infekcí způsobených CRKp u nosičů CRKp.
2. Srovnání modelu rizikového skóre a algoritmu rozhodovacího stromu z hlediska míry citlivosti a specificity, pozitivní prediktivní a negativní prediktivní hodnoty
3. Vyhodnocení modelu rizikového skóre a algoritmu rozhodovacího stromu z hlediska vhodnosti pro rutinní klinické použití

2. Hypotéza

2.1 Hlavní hypotéza:

Přítomnost imunosuprese, invazivní přístroje, operace trávicího traktu do 3 měsíců, vícemístná kolonizace vedle stolice, vyšší věk, diabetes jako komorbidita, přijetí na JIP, přítomnost genu pro karbapenemázu v CRKp způsobující kolonizaci, typ karbapenemázy (např. blaOXA-48 a blaKPC ), vysoké skóre SOFA, vysoké skóre APACHEII, vysoké skóre ECOG (>2), krátký časový interval mezi identifikací kolonizace a rozvojem BSI nebo jiného typu invazivní infekce jsou nezávislé rizikové faktory pro rozvoj následné BSI resp. jiné invazivní infekce u účastníků kolonizovaných CRKp

2.2 Sekundární hypotéza:

1. Míra citlivosti a specificity je podobná v modelu rizikového skóre a algoritmu rozhodovacího stromu.
2. Pozitivní a negativní prediktivní hodnoty jsou v modelu rizikového skóre a algoritmu rozhodovacího stromu podobné.
3. Jak model skóre rizika, tak algoritmus rozhodovacího stromu jsou proveditelné pro použití v naší každodenní praxi.

3. Návrh studie:

Prospektivní multicentrická nadnárodní studie

4. Nastavení a doba studia:

Do studie DETERMINE budou zahrnuty nemocnice terciární péče z různých částí světa. Období studie je naplánováno na 01.04.2020-01.04.2021 nebo déle, dokud nebude dosaženo předem definované velikosti vzorku. Každý účastník bude zařazen pouze jednou v době první infekční epizody (BSI nebo jiný typ invazivní infekce) způsobené CRKp nebo jinou bakterií, i když bude hlášena více než jedna infekční epizoda. Místní (primární) zkoušející budou shromažďovat mikrobiologická a klinická data účastníků a zaznamenávat tato data do standardizovaného elektronického formuláře kazuistiky. Vyšetřovatelé na místě budou prověřovat všechny pacienty, kteří jsou přijati na JIP, popáleninové oddělení, jednotky pro transplantaci pevné látky a kostní dřeně, všechny pacienty, kteří jsou přijati na oddělení, na kterých je detekováno propuknutí CRKp, všechny pacienty, kteří sdílejí stejný pokoj s pacientem kolonizovaným resp. infikovaných CRKp výtěrem z konečníku s intervalem 1x týdně pravidelně. Účastníci, kteří mají kolonizaci rekta CRKp, budou rovněž vyšetřeni screeningem axilární, tříselné a operační rány. Tito pacienti budou sledováni pro objevení se BSI nebo jiných typů invazivní infekce po dobu 90 dnů od identifikace kolonizace konečníku (den 0). U nekolonizovaných pacientů bude během hospitalizace aplikován periodický rektální screening s intervalem 1x týdně. Rezistence na karbapenem u izolátů Klebsiella pneumonia bude stanovena podle kritérií CDC z roku 2015.

5. Velikost vzorku:

Velikost vzorku lze určit počtem parametrů zahrnutých v modelu logistické regrese. V ideálním případě se počet účastníků, kteří by měli být zapojeni, vypočítá vynásobením počtu parametrů zahrnutých do modelu vícerozměrné logistické regrese číslem 40. Velikost vzorku proto musí být alespoň 520, pokud všechny předpokládané parametry probíhají v logistickém regresním modelu (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable V Logistic Regression Analysis, J. Clin. Epidemiology, sv. 12, 1373-1379).

6. Sledování

Pravidelné hodnocení účastníků bude prováděno během hospitalizace a po propuštění. bude prováděna v intervalu 1x měsíčně s 90denním sledováním. Účastníci budou primárně hodnoceni na výskyt jakéhokoli typu invazivní infekce (krevní proud nebo jiný typ invazivní infekce). Účastníci budou upozorněni, aby se přihlásili do našich center až do ukončení 90denního období sledování, kdy se rozvinou příznaky infekce (např. horečka, zimnice). Účastníci budou také informováni, aby při příjezdu na nemocniční kliniku nebo pohotovostní oddělení zavolali lékařům, kteří jsou primárními zkoušejícími konkrétního centra. Primární vyšetřovatelé vyhodnotí účastníky a pošlou jejich vzorky kultury podle klinické potřeby. Po přezkoumání výsledků kultivace a klinickém zobrazení budou pacienti rozděleni do jedné ze tří různých skupin tvořených (i) infekcemi Klebsiella pneumonie rezistentní na karbapenem, (ii) invazivními infekcemi jinými typy mikroorganismů a (iii) non infekční skupiny. Ve statistické analýze budou případy s infekcí krevního řečiště a jinými typy invazivní infekce seskupeny a analyzovány samostatně. Pokud je účastník propuštěn před uplynutím 90 dnů, bude v 30denním intervalu telefonicky kontaktován za účelem zhodnocení vyšetřovaných výsledků.

7. Mikrobiologická analýza:

Testy antimikrobiální citlivosti (AST) budou provedeny v každém centru a nebudou se opakovat. Proto budou výsledky AST získány z databáze nemocnice. K identifikaci typu karbapenemáz mezi izoláty CRKp (oba izoláty získané ve vzorku rektálního výtěru a krevních či jiných lokálních kultur) bude použita multiplexní PCR. Breakpointy EUCAST budou použity pro identifikaci Klebsiella pneumonie rezistentní na karbapenem. Zpracování rektálního výtěru a identifikace kolonizace CRKp bude prováděno podle doporučení CDC následovně: Perirektální výtěry budou umístěny do univerzálů obsahujících 5 ml tyriptického sójového bujónu (Oxoid, UK) s diskem ertapenem 10 ug a odeslány do referenčního centra v každém zemi pro inkubaci přes noc při 37 °C. Bujónové kultury se poté naočkují na MacConkey agar (Oxoid, Spojené království) a kolonie fermentující laktózu se identifikují automatizovaným systémem, jako je API20E nebo Vitek-2 atd. a potvrdí se systémem MALDI-TOF Biotyper CA (Bruker, Daltonics, Bremen , Německo). Rezistence na karbapenem bude stanovena fenotypicky pomocí ertapenemového E-testu (bioMerieux, Francie) a izoláty s hodnotou MIC > 0,5 mg/l jsou uváděny jako CRKp.

U BSI nebo jiných invazivních infekcí bude zahrnut pouze první izolát CRKp každého pacienta. Pro identifikaci typu karbapenemázových genů v klinických izolátech CRKp bude použita multiplexní PCR (Polymerázová řetězová reakce). Klonální příbuznost a sekvenční typizace izolátů CRKp bude stanovena pomocí metody MLST (Multi-locus sequence typing). Jak multiplexní PCR, tak MLST budou prováděny v referenčních centrech každé země.

8. Statistická analýza:

V této studii budou pacienti, u kterých se vyvine BSI s CRKp vs. jakákoliv bakterie vs. nevyvine žádná infekce, porovnáni v poměru 1:1:2 pomocí příslušných parametrů. Stejný postup bude aplikován u pacientů, u kterých se rozvinou invazivní infekce bez bakteriémie. Proměnné jsou vyjádřeny jako absolutní čísla a jejich relativní četnosti. Spojité proměnné jsou vyjádřeny jako průměr a SD, pokud jsou normálně rozděleny, nebo jako medián a interkvartilní rozsah (IQR), pokud nejsou normálně rozděleny. Diskrétní proměnné pro spárované páry byly porovnány McNemarovým testem; pro spojité proměnné jsme použili Wilcoxonův test. Všechny proměnné související s CRKp BSI nebo jinými invazivními infekcemi v hrubé analýze (p <0,1) byly zahrnuty do zpětného, ​​krokového, vícerozměrného logistického regresního modelu, samostatně. Celková dobrá shoda pro model bude analyzována pomocí Akiake's Information Criteria (AIC) a Nagelkerkeho R-square. Diskriminace modelu bude posouzena charakteristikami křivky přijímač-operátor (ROC). Interní validace modelu konečného skóre rizika a algoritmu rozhodovacího stromu bude provedena u poslední 1/3 zařazených pacientů ze všech kohort (validační kohorta). Data prvních 2/3 přijatých pacientů budou použita k vytvoření modelu skóre rizika a algoritmu rozhodovacího stromu (odvozovací kohorta). Riziko rozvoje následné BSI s CRKp vs. jakákoli jiná bakterie vs. pacienti, kteří nemají žádný typ infekce během 90denního sledování u pacientů kolonizovaných CRKp, bude posouzeno pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik v samostatných analýzách, stejně jako riziko vývoj dalších invazivních infekcí ve stejných skupinách během 90denního sledování bude analyzován stejnou statistickou metodou.

Pro vývoj rizikového skóre bude proměnným, které si zachovávají statistickou významnost v multivariačním regresním modelu, přiřazena bodová hodnota odpovídající beta-koeficientu děleno nejnižším beta-koeficientem identifikovaným v regresním modelu a výsledný kvocient bude vynásoben dvěma a zaokrouhleno na nejbližší celé číslo. Sečtením bodů generovaných vypočtenými rizikovými faktory vznikne kvantitativní skóre, které bude přiřazeno každému pacientovi v databázi. Optimální bod zlomu bude přiřazen Youdenovou J statistikou.

Stručně řečeno, rozhodovací strom bude vytvořen pomocí následujících kroků: (1) identifikace nejvhodnější jediné proměnné, která může rozdělit soubor dat do 2 skupin („uzlů“), nejlépe minimalizovaná nečistota CRKp BSI nebo jiné invazivní infekce s CRKp stav v každém dceřiném uzlu, podle kritéria nečistoty Gini, (2) opakování procesu větvení v každém dceřiném uzlu a následných generacích uzlů a (3) zastavení v „koncových“ uzlech, když žádné další proměnné nedosahují dalšího snížení nečistoty uzlu použitím předem definovaných hraničních hodnot pro větvení.