Desarrollo de modelo de puntuación de riesgo y algoritmo de árbol de decisiones para predecir infecciones con CRKp en pacientes colonizados (DETERMINE)

1. Objetivos principales:

1. Construir un modelo de puntuación de riesgo y un algoritmo de árbol de decisiones con una certeza aceptable para la predicción temprana de BSI u otras infecciones invasivas causadas por CRKp en portadores de CRKp.
2. Comparación del modelo de puntuación de riesgo y el algoritmo del árbol de decisión en términos de tasas de sensibilidad y especificidad, valores predictivos positivos y predictivos negativos
3. Evaluación del modelo de puntuación de riesgo y el algoritmo del árbol de decisión en términos de conveniencia para el uso clínico de rutina

2. Hipótesis

2.1 Hipótesis principal:

Presencia de inmunosupresores, dispositivos invasivos, cirugía gastrointestinal en los 3 meses previos, colonización multisitio además de heces, edad avanzada, diabetes como comorbilidad, ingreso en UCI, presencia del gen de carbapenemasa en CRKp que causa la colonización, tipo de carbapenemasa (ej. blaOXA-48 y blaKPC), puntaje SOFA alto, puntaje APACHEII alto, puntaje ECOG alto (>2), intervalo de tiempo corto entre la identificación de la colonización y el desarrollo de BSI u otro tipo de infección invasiva son factores de riesgo independientes para el desarrollo de BSI posterior o otras infecciones invasivas en participantes colonizados con CRKp

2.2 Hipótesis secundaria:

1. Las tasas de sensibilidad y especificidad son similares en el modelo de puntuación de riesgo y el algoritmo del árbol de decisión.
2. Los valores predictivos positivos y negativos son similares en el modelo de puntuación de riesgo y el algoritmo del árbol de decisión.
3. Tanto el modelo de puntuación de riesgo como el algoritmo del árbol de decisión son viables para su uso en nuestras prácticas diarias.

3. Diseño del estudio:

Estudio prospectivo multicéntrico multinacional

4. Ámbito y periodo de estudio:

Los hospitales de atención terciaria de diferentes partes del mundo se incluirán en el ensayo DETERMINE. El período de estudio está programado para ser del 01.04.2020 al 01.04.2021 o más largo hasta que se alcance el tamaño de muestra predefinido. Cada participante se incluirá solo una vez en el momento del primer episodio infeccioso (BSI u otro tipo de infecciones invasivas) causado por CRKp o cualquier otra bacteria, incluso si se informa más de un episodio infeccioso. Los investigadores locales (primarios) recopilarán datos microbiológicos y clínicos de los participantes y registrarán estos datos en un formulario electrónico estandarizado de informe de casos. Los investigadores del sitio examinarán a todos los pacientes que ingresan en UCI, sala de quemados, unidades de trasplante de médula ósea y sólida, todos los pacientes que ingresan en salas en las que se detecta un brote con CRKp, todos los pacientes que comparten la misma habitación con un paciente colonizado o infectados con CRKp por hisopo rectal con intervalo de una vez a la semana regularmente. Los participantes que tienen colonización rectal CRKp también serán evaluados mediante detección de heridas quirúrgicas, axilares e inguinales. Estos pacientes serán seguidos por la aparición de BSI u otros tipos de infección invasiva durante 90 días a partir de la identificación de la colonización rectal (día 0). Se aplicará tamizaje rectal periódico con intervalo de una vez por semana a los pacientes no colonizados durante su hospitalización. La resistencia a los carbapenémicos en aislamientos de Klebsiella pneumoniae se determinará de acuerdo con los criterios de los CDC de 2015.

5. Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se puede determinar por el número de parámetros incluidos en el modelo de regresión logística. Idealmente, el número de participantes que deberían estar involucrados se calcula multiplicando el número de parámetros involucrados en el modelo de regresión logística multivariable por 40. Por lo tanto, el tamaño de la muestra debe ser de al menos 520 si todos los parámetros hipotéticos tienen lugar en el modelo de regresión logística (Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable En Análisis de Regresión Logística, J.Clin.Epidemiology, Vol 12, 1373-1379).

6. Seguimiento

La evaluación periódica de los participantes se realizará durante la hospitalización y después del alta. se realizará en un intervalo de una vez al mes con un seguimiento de 90 días. Los participantes serán evaluados principalmente por la aparición de cualquier tipo de infección invasiva (torrente sanguíneo u otro tipo de infecciones invasivas). Se advertirá a los participantes que presenten su solicitud en nuestros centros hasta completar el período de seguimiento de 90 días cuando se presenten síntomas de infección (p. ej., fiebre, escalofríos). Además, se informará a los participantes que llamen a los médicos que son investigadores principales de un centro en particular cuando lleguen a la clínica del hospital o al departamento de emergencias. Los investigadores primarios evaluarán a los participantes y enviarán sus muestras de cultivo según la necesidad clínica. Después de revisar los resultados de los cultivos y la presentación clínica, los pacientes serán asignados a uno de tres grupos diferentes constituidos por (i) infecciones con Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenem, (ii) infecciones invasivas con otro tipo de microorganismos y (iii) infecciones no grupos infecciosos. En el análisis estadístico, los casos con infección del torrente sanguíneo y otros tipos de infección invasiva se agruparán y analizarán por separado. Si el participante es dado de alta antes de completar los 90 días, se le contactará en un intervalo de 30 días por teléfono para evaluar los resultados investigados.

7. Análisis Microbiológico:

Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana (AST) se realizarán en cada centro y no se repetirán. Por lo tanto, los resultados de AST se obtendrán de la base de datos del hospital. La PCR multiplex se utilizará para la identificación del tipo de carbapenemasas entre los aislamientos de CRKp (ambos aislamientos recuperados en muestras de hisopado rectal y cultivos de sangre u otros sitios). Se aplicarán puntos de corte de EUCAST para la identificación de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenem. El procesamiento de hisopos rectales y la identificación de la colonización por CRKp se realizarán de acuerdo con las recomendaciones de los CDC de la siguiente manera: Los hisopos perirrectales se colocarán en universales que contengan 5 ml de caldo de soja tiríptica (Oxoid, Reino Unido) con un disco de 10 ug de ertapenem y se enviarán al centro de referencia en cada país para la incubación durante la noche a 37 ° C. A continuación, los caldos de cultivo se inoculan en agar MacConkey (Oxoid, Reino Unido) y las colonias fermentadoras de lactosa se identifican con un sistema automatizado como API20E o Vitek-2, etc. y se confirman con el sistema MALDI-TOF Biotyper CA (Bruker, Daltonics, Bremen , Alemania). La resistencia a carbapenem se determinará fenotípicamente con la prueba E de ertapenem (bioMerieux, Francia) y los aislamientos con un valor de MIC de > 0,5 mg/L se informan como CRKp.

En BSI u otras infecciones invasivas, solo se incluirá el primer aislado de CRKp de cada paciente. Se aplicará PCR multiplex (reacción en cadena de la polimerasa) para la identificación del tipo de genes de carbapenemasas en aislamientos clínicos de CRKp. La relación clonal y la tipificación de secuencias de los aislamientos de CRKp se determinarán mediante el método MLST (tipificación de secuencias multilocus). Tanto la PCR multiplex como la MLST se realizarán en los centros de referencia de cada país.

8. Análisis estadístico:

En este estudio, los pacientes que desarrollan BSI con CRKp frente a cualquier bacteria frente a los que no desarrollan ninguna infección se compararán en proporciones de 1:1:2 mediante el uso de parámetros relevantes. El mismo procedimiento se aplicará para los pacientes que desarrollen infecciones invasivas sin bacteriemia. Las variables se expresan como números absolutos y sus frecuencias relativas. Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar si se distribuyen normalmente, o como mediana y rango intercuartílico (RIC) si no se distribuyen normalmente. Las variables discretas de los pares emparejados se compararon mediante la prueba de McNemar; para las variables continuas se utilizó la prueba de Wilcoxon. Todas las variables que se asociaron con CRKp BSI u otras infecciones invasivas en el análisis bruto (p <0,1) se incluyeron en un modelo de regresión logística multivariable paso a paso hacia atrás, por separado. La bondad general del ajuste del modelo se analizará mediante los Criterios de información de Akiake (AIC) y el R-cuadrado de Nagelkerke. La discriminación del modelo se evaluará mediante las características de la curva receptor-operador (ROC). La validación interna del modelo de puntuación de riesgo final y el algoritmo del árbol de decisiones se realizará con el último 1/3 de los pacientes inscritos de toda la cohorte (cohorte de validación). Los datos de los primeros 2/3 pacientes reclutados se utilizarán para desarrollar un modelo de puntuación de riesgo y un algoritmo de árbol de decisión (cohorte de derivación). El riesgo de desarrollo de BSI posterior con CRKp frente a cualquier otra bacteria frente a pacientes que no tengan ningún tipo de infección durante un seguimiento de 90 días en pacientes colonizados con CRKp se evaluará mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox en análisis separados, así como el riesgo El mismo método estadístico analizará el desarrollo de otras infecciones invasivas en los mismos grupos durante un seguimiento de 90 días.

Para desarrollar el puntaje de riesgo, a las variables que mantienen significancia estadística en el modelo de regresión multivariante se les asignará un valor en puntos correspondiente al coeficiente beta dividido por el coeficiente beta más bajo identificado en el modelo de regresión, y el cociente resultante se multiplicará por dos y redondeado al número entero más cercano. La suma de los puntos generados por los factores de riesgo calculados dará como resultado una puntuación cuantitativa que se asignará a cada paciente en la base de datos. El punto de corte óptimo será asignado por la estadística J de Youden.

En resumen, se construirá un árbol de decisión siguiendo los siguientes pasos: (1) identificación de la variable individual más apropiada que pueda dividir el conjunto de datos en 2 grupos ("nodos"), impureza minimizada mejor de CRKp BSI u otras infecciones invasivas con CRKp estado en cada nodo hijo, de acuerdo con el criterio de impureza de Gini, (2) repetición del proceso de ramificación dentro de cada nodo hijo y generaciones subsiguientes de nodos y (3) cese en los nodos "terminales" cuando ninguna variable adicional logra reducciones adicionales en la impureza del nodo mediante la aplicación de valores de corte predefinidos para la ramificación.