콜로니화 환자의 CRKp 감염 예측을 위한 위험 점수 모델 및 의사 결정 트리 알고리즘 개발 (DETERMINE)

1. 주요 목표:

1. CRKp 보균자에서 CRKp로 인한 BSI 또는 기타 침습성 감염의 조기 예측을 위해 수용 가능한 확실성을 갖춘 위험 점수 모델 및 의사 결정 트리 알고리즘 구축.
2. 민감도 및 특이도 비율, 양성 예측 및 음성 예측 값 측면에서 위험 점수 모델과 의사 결정 트리 알고리즘의 비교
3. 일상적인 임상 사용을 위한 편의성 측면에서 위험 점수 모델 및 의사 결정 트리 알고리즘 평가

2. 가설

2.1 주요 가설:

면역억제, 침습적 장치, 이전 3개월 이내에 위장 수술, 대변 옆에 여러 부위 집락 형성, 고령, 동반 질환으로서의 당뇨병, ICU 입원, 집락 형성을 유발하는 CRKp에 카바페넴분해효소 유전자 존재, 카바페넴분해효소 유형(예: blaOXA-48 및 blaKPC ), 높은 SOFA 점수, 높은 APACHEII 점수, 높은 ECOG 점수(>2), 콜로니화 식별과 BSI 또는 다른 유형의 침습성 감염 사이의 짧은 시간 간격은 후속 BSI 또는 다른 유형의 침습성 감염의 독립적인 위험 요소입니다. CRKp 식민 참가자의 기타 침습성 감염

2.2 이차 가설:

1. 민감도와 특이도 비율은 위험 점수 모델과 의사 결정 트리 알고리즘에서 유사합니다.
2. 긍정적 및 부정적 예측 값은 위험 점수 모델 및 의사 결정 트리 알고리즘에서 유사합니다.
3. 위험 점수 모델과 의사 결정 트리 알고리즘은 모두 일상 업무에서 사용할 수 있습니다.

3. 연구 설계:

유망한 다기관 다국적 연구

4. 설정 및 학습기간 :

세계 각지의 3차 진료 병원이 DETERMINE 시험에 포함될 예정입니다. 연구 기간은 미리 정의된 샘플 크기가 달성될 때까지 01.04.2020-01.04.2021 이상으로 예정되어 있습니다. 각 참가자는 하나 이상의 감염 에피소드가 보고되더라도 CRKp 또는 기타 박테리아로 인한 첫 번째 감염 에피소드(BSI 또는 다른 유형의 침습성 감염) 시에 한 번만 포함됩니다. 지역(1차) 조사관은 참가자의 미생물 및 임상 데이터를 수집하고 이러한 데이터를 표준화된 전자 사례 보고서 형식으로 기록합니다. 현장 조사관은 ICU, 화상 병동, 고형 및 골수 이식 병동에 입원한 모든 환자, CRKp 발생이 감지된 병동에 입원한 모든 환자, 집락화된 환자와 같은 방을 공유하는 모든 환자 또는 일주일에 한 번 정기적으로 직장 면봉으로 CRKp에 감염되었습니다. CRKp 직장 콜로니화가 있는 참가자는 겨드랑이, 사타구니 및 수술 상처 스크리닝으로도 선별됩니다. 이들 환자는 직장 콜로니화의 식별(0일)로부터 90일 동안 BSI 또는 다른 유형의 침습성 감염의 출현에 대해 추적될 것이다. 비콜로니화 환자는 입원 기간 동안 일주일에 한 번 정기적인 직장 선별검사를 시행합니다. Klebsiella pneumonia isolates의 Carbapenem 내성은 2015 CDC 기준에 따라 결정됩니다.

5. 샘플 크기:

샘플 크기는 로지스틱 회귀 모델에 포함된 매개 변수의 수에 따라 결정될 수 있습니다. 이상적으로 참여해야 하는 참가자 수는 다변량 로지스틱 회귀 모델에 포함된 매개 변수 수에 40을 곱하여 계산됩니다. 따라서 모든 가설 매개변수가 로지스틱 회귀 모델(Peduzzi P., Concato J., Kemper E., Holford T.R., Feinstein A.R. (1996), A Simulation Study of Number Per Variable)에서 발생하는 경우 샘플 크기는 520 이상이어야 합니다. Logistic Regression Analysis, J.Clin.Epidemiology, Vol 12, 1373-1379).

6. 후속 조치

참가자의 정기 평가는 입원 중 및 퇴원 후 수행됩니다. 90일 추적 관찰을 통해 월 1회 간격으로 수행됩니다. 참가자는 모든 유형의 침습성 감염(혈류 또는 기타 유형의 침습성 감염) 발생에 대해 주로 평가됩니다. 참가자는 감염 증상(예: 발열, 오한)이 발생하는 90일의 추적 기간이 완료될 때까지 센터에 신청하도록 경고를 받을 것입니다. 또한 참가자는 병원이나 응급실에 도착하면 특정 센터의 1차 조사관인 의사에게 연락하도록 안내받을 것입니다. 1차 조사관은 참가자를 평가하고 임상적 필요성에 따라 배양 샘플을 보냅니다. 배양 결과 및 임상 증상을 검토한 후, 환자는 (i) 카바페넴 내성 클렙시엘라 폐렴 감염, (ii) 다른 유형의 미생물에 의한 침습성 감염 및 (iii) 비- 감염성 그룹. 통계 분석에서는 혈류 감염 및 기타 유형의 침습성 감염 사례를 그룹화하여 별도로 분석합니다. 참가자가 90일 완료 전에 퇴원하는 경우 조사 결과를 평가하기 위해 전화로 30일 간격으로 연락을 받게 됩니다.

7. 미생물학적 분석:

항균제 감수성 검사(AST)는 각 센터에서 수행되며 반복되지 않습니다. 따라서 AST 결과는 병원 데이터베이스에서 얻을 수 있습니다. 다중 PCR은 CRKp 분리주(직장 면봉 샘플 및 혈액 또는 기타 부위 배양에서 회수된 두 분리주) 중에서 카바페넴분해효소 유형을 식별하는 데 사용됩니다. EUCAST 중단점은 carbapenem 내성 Klebsiella pneumonia의 식별에 적용될 것입니다. 직장 면봉 처리 및 CRKp 집락 확인은 다음과 같이 CDC 권장 사항에 따라 수행됩니다: 직장주위 면봉은 ertapenem 10ug 디스크가 있는 5ml 티립틱 소이 브로쓰(Oxoid, UK)가 포함된 유니버셜에 넣고 각각의 참조 센터로 보냅니다. 37°C에서 하룻밤 배양을 위한 국가. 그런 다음 육즙 배양액을 MacConkey agar(Oxoid, UK)에 접종하고 API20E 또는 Vitek-2 등과 같은 자동화 시스템으로 유당 발효 콜로니를 식별하고 MALDI-TOF Biotyper CA 시스템(Bruker, Daltonics, Bremen)으로 확인합니다. , 독일). Carbapenem 내성은 표현형에 따라 ertapenem E-test(bioMerieux, France)로 결정되며 MIC 값이 > 0.5 mg/L인 분리주는 CRKp로 보고됩니다.

BSI 또는 기타 침습성 감염에서는 각 환자의 첫 번째 CRKp 분리주만 포함됩니다. Multiplex PCR(Polymerase chain reaction)은 임상 CRKp 분리주에서 carbapenemase 유전자 유형을 식별하기 위해 적용될 것입니다. CRKp 분리주의 클론 관련성 및 서열 유형은 MLST(Multi-locus sequence typing) 방법을 사용하여 결정됩니다. 다중 PCR과 MLST는 모두 각 국가의 참조 센터에서 수행됩니다.

8. 통계 분석:

이 연구에서 CRKp로 BSI가 발생한 환자 대 모든 박테리아 대 어떤 감염도 발생하지 않은 환자는 관련 매개변수를 사용하여 1:1:2 비율로 매칭됩니다. 균혈증 없이 침습성 감염이 발생한 환자에게도 동일한 절차가 적용됩니다. 변수는 절대 숫자와 상대 빈도로 표현됩니다. 연속 변수는 정규 분포인 경우 평균 및 표준 편차로, 비정규 분포인 경우 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 표현됩니다. 일치하는 쌍에 대한 이산 변수는 McNemar의 테스트로 비교되었습니다. 연속 변수의 경우 Wilcoxon 테스트를 사용했습니다. 조 분석(p<0.1)에서 CRKp BSI 또는 기타 침습성 감염과 관련된 모든 변수는 역방향 단계별 다변량 로지스틱 회귀 모델에 개별적으로 포함되었습니다. 모델에 대한 전반적인 적합도는 Akiake의 정보 기준(AIC) 및 Nagelkerke의 R-제곱으로 분석됩니다. 모델의 판별은 ROC(Receiver-Operator Curve) 특성으로 평가됩니다. 최종 위험 점수 모델 및 의사 결정 트리 알고리즘의 내부 검증은 모든 코호트(검증 코호트)의 마지막 1/3 등록 환자로 이루어집니다. 처음 2/3 모집된 환자의 데이터는 위험 점수 모델 및 결정 트리 알고리즘(유도 코호트)을 개발하는 데 사용됩니다. CRKp가 있는 후속 BSI의 발병 위험 대 다른 박테리아 대 CRKp 집락 환자에서 90일 추적 조사를 통해 어떤 유형의 감염도 없는 환자는 위험뿐만 아니라 별도의 분석에서 cox 비례 위험 모델에 의해 평가됩니다. 90일 추적 관찰을 통해 동일한 그룹에서 다른 침습성 감염의 발생 여부를 동일한 통계적 방법으로 분석합니다.

위험 점수를 개발하기 위해 다변량 회귀 모델에서 통계적 유의성을 유지하는 변수에 베타 계수를 회귀 모델에서 식별된 최저 베타 계수로 나눈 값에 해당하는 포인트 값을 할당하고 결과 몫에 2를 곱합니다. 가장 가까운 정수로 반올림합니다. 계산된 위험 요인에 의해 생성된 점수의 합은 데이터베이스의 각 환자에게 할당되는 정량적 점수가 됩니다. 최적의 중단점은 Youden의 J 통계에 의해 지정됩니다.

요약하면, 결정 트리는 다음 단계를 사용하여 구축됩니다: (1) 데이터 세트를 2개의 그룹("노드")으로 나눌 수 있는 가장 적절한 단일 변수 식별, CRKp BSI 또는 CRKp를 사용한 기타 침습성 감염의 불순물 최소화 지니 불순도 기준에 따른 각 딸 노드의 상태, (2) 각 딸 노드 및 후속 세대 노드 내에서 분기 프로세스의 반복 및 (3) 추가 변수가 노드 불순도를 추가로 감소시키지 않을 때 "종단" 노드에서 중지 분기에 대해 미리 정의된 컷오프 값을 적용합니다.