COPD における肺のガス交換に対する一酸化窒素吸入の効果 (iNO)

バックグラウンド

慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、通常は喫煙によって引き起こされる呼吸器疾患であり、気道閉塞を特徴としています。 労作性呼吸困難 (息切れを感じる) は、重症度に関係なく COPD の顕著な特徴であり、軽度の COPD 患者であっても運動不耐症の主な原因となっています。 COPD の呼吸困難は、患者の生活の質、身体活動を大幅に低下させ、患者が日常業務を遂行する能力を損なうことが示されています。 軽度の COPD に関するこれまでの研究では、労作性呼吸困難は運動中の呼吸仕事量の増加の結果であり、この呼吸仕事量の増加は、1) 運動に対する過大な換気反応 (すなわち、 二酸化炭素の生成に対する分時換気量の増加、V̇E/V̇CO2)、および 2) 気流の制限 (つまり、 呼気の流れの制限とその結果生じる動的過膨張)。 COPD における気流制限の改善に多くの研究が集中してきました。しかし、COPD の運動に対する過剰な換気反応を理解し、治療するために行われたことはほとんどありません。

軽度の COPD に関するいくつかの以前の研究では、換気反応の上昇が一貫して示されています (つまり、 運動中は V̇E/V̇CO2) が大きくなります。 運動に対する V̇E/V̇CO2 応答の上昇は、COPD の死亡率を独立して予測するため、臨床的に重要であると思われます。 軽度の COPD における V̇E/V̇CO2 の増加は、死腔換気の増加 (すなわち、 換気はあるが灌流は行われていない肺のセクション)、そしてこの増加した死腔換気は、総分時換気量の代償的な増加をもたらします (すなわち、 V̇E/V̇CO2) を増加させて、効果的な肺胞換気と動脈血ガスの恒常性を維持します。

軽度の COPD での運動中の死腔換気と V̇E/V̇CO2 の増加の根本的なメカニズムは現在不明です。ただし、肺の微小血管の異常と肺毛細血管の低灌流は、潜在的な病態生理学的メカニズムです。 持続的に減少した内皮 NO シンターゼ (eNOS) に続発する NO バイオアベイラビリティのダウンレギュレーションは、COPD における肺血管内皮機能障害および肺気腫と肺動脈高血圧症 (PAH) の両方の発症に寄与します。 吸入一酸化窒素 (iNO) は、PAH の形態などの肺血管系の障害を治療するために使用されます。 NOのバイオアベイラビリティを高めることにより、肺血管機能が改善されます。 PAH 患者における以前の研究では、iNO の典型的な臨床用量 (20-40 ppm) が肺血管抵抗を減少させ、運動能力 (V̇O2peak) を増加させることが示されました。 COPD が肺血管機能障害に関連しているという新たな証拠があるにもかかわらず、COPD の治療的介入として iNO を調査している研究は限られています。 研究者らは最近、軽度の COPD における V̇O2peak に対する 40 ppm iNO の有効性を調べるランダム化二重盲検比較試験を完了しました。 プラセボ (吸入室内空気) と比較して、iNO は COPD の V̇O2peak と呼吸困難を改善し、これは換気の非効率 (V̇E/V̇CO2) の減少に続き、血管機能障害が軽度の COPD の換気、呼吸困難、および運動不耐症の重要な原因であることを示唆しています。

iNO を使用した運動中の V̇E/V̇CO2 の減少は、iNO が肺の微小血管灌流を増加させ、V̇A/Q̇ マッチングの改善、死腔換気の減少、したがって特定の代謝要求に対する換気の減少をもたらすことを示唆しています。 ただし、これは実験的に実証する必要があります。 V̇A/Q̇ マッチングの評価のゴールド スタンダードは、複数の不活性ガス除去技術 (MIGET) です。この技術は、換気 (log SDV) と灌流 (log SDQ) の相対分布によって V̇A/Q̇ マッチングを定量化できるためです。 さらに、MIGET は、肺の高 V̇A/Q̇ 領域 (すなわち、 低相対灌流での換気）。 iNO がデッドスペースを減少させ、V̇A/Q̇ を改善する場合、軽度の COPD における V̇A/Q̇ ミスマッチに血管機能不全 (血管破壊ではない) が寄与し、iNO による V̇E/V̇CO2 の減少と運動能力の改善が説明されることを明確に確立します。 V̇A/Q̇マッチングの改善による。 さらに、この発見は、呼吸困難、運動耐性、ひいてはCOPDの生活の質を改善するための血管標的を特定するのに役立ちます。

研究の目的とデザイン

目的: COPD 患者の運動中の換気需要と V̇A/Q̇ マッチングに対する iNO の効果を判断する。

仮説: COPD 患者の運動中の V̇A/Q̇ マッチングの改善に伴い、NO の吸​​入は運動中の換気需要を減少させます。

研究デザイン：無作為二重盲検クロスオーバーデザイン。

研究プロトコル: 4 つのセッションは、次の順序で 4 週間にわたって完了します。

1日目): 参加者の登録、病歴、標準的な肺機能および心肺運動試験(CPET)。 2 日目): 心臓超音波検査を安静にします。 3 日目): 参加者は、室内空気 (プラセボ、21% O2、79% N2) または iNO (40 ppm NO を含む室内空気) のいずれかを呼吸する 2 つの別々の実験条件を完了します。 条件の順序は、隠されたランダム化された方法論を使用してランダム化され、参加者は両方の条件で同じ装置を介して呼吸します。 各条件内で、データは 3 段階で収集されます: 1) 安静時直立姿勢、2) V̇O2peak の 30% での運動中、2) 最下点 V̇E/V̇CO2 (CPET 中に決定されたワークロード、通常は ~60% V̇O2peak)。 すべての生理学的測定は、各段階で完了します。 NOの回復とウォッシュアウトを可能にするために、各条件の間に15分間の休憩が与えられます。 4 日目): 参加者は 3 日目で説明したように運動プロトコルを繰り返しますが、高品質の MIGET データを確保するために、肺容量データを操作しながら MIGET データのみが収集されます。 1回の訪問には約3時間かかります。 各参加者の合計所要時間は約 12 時間です。

1日目に、参加者はインフォームドコンセント手順を完了し、病歴アンケートを使用して運動についてスクリーニングされます。 同日、肺機能検査、安静時心エコー検査、心肺運動検査を受ける。 参加者は、この試験日に実験室で約 3 時間を過ごします。

Day2 では、参加者は半仰向けになり、5 分間休息します。 その後、心機能と肺動脈収縮期圧が心エコー検査を使用して測定されます。 測定は、参加者が医療グレードの空気 (部屋の空気) または 40 ppm の一酸化窒素で滴定された部屋の空気を呼吸している間に行われます。

3日目と4日目（2週間連続で週に1日）、参加者は医療グレードの空気（部屋の空気）または40ppmの一酸化窒素で滴定された部屋の空気を呼吸し、血流/心拍出量、動脈血を測定します。最大下運動中に評価されたガスと呼気ガス。 参加者は、ランダムな順序で、毎日両方の条件 (部屋の空気と一酸化窒素) を完了します。

3 日目に、参加者は仰臥位になり、5 分間休息します。 彼らの安静時の血圧は、手動聴診を使用して決定されます。 安静時心拍出量は、非侵襲的インピーダンスカーディオグラフィーおよびパルスオキシメトリーで推定される酸素飽和度を使用して評価されます。 換気は呼気ガス分析から測定されます。 これらの測定に続いて、参加者は医療グレードの部屋の空気を吸い始めます。 20分間のウォッシュイン期間の後、換気、心拍出量、および酸素飽和度の記録が繰り返されます。 参加者は、医療グレードの部屋の空気を呼吸し続けながらサイクルエルゴメーターで運動し、すべての生理学的測定が繰り返されます。 短い休憩 (最低 15 分) の後、一酸化窒素状態で 20 分間のウォッシュインとエクササイズを繰り返します。 参加者は、この試験日に実験室で約 3 時間を過ごします。

4 日目は 3 日目と同じですが、安静時と運動中に動脈血ガスもサンプリングされます。 さらに、静脈カテーテルを前肘静脈に挿入し、6 つの不活性ガスを含む溶液を注入して、複数の不活性ガス除去技術 (MIGET) を使用した換気と灌流のマッチングの評価を可能にします。 動脈および静脈カテーテルは、認定された心臓専門医または呼吸器専門医によって挿入されます。 カテーテル法と MIGET に関する詳細は、以下の結果のセクションで詳しく説明しています。

介入

吸入された一酸化窒素介入: 吸入された NO は、選択的な肺血管拡張剤であり、換気の良い肺領域への血流を改善することが示されています (つまり、 V̇A/Q̇ マッチングを改善します) 血管緊張が上昇した状態で。 NO の吸​​入は、重度の COPD 患者の運動中に肺動脈圧を低下させることが示されていますが、全身の血圧には影響しません。 静脈内注入血管拡張剤の代わりに、選択的肺血管拡張剤が使用されることに注意することが重要です (例: プロスタサイクリン）全身血管拡張、重度の動脈性低血圧および失神を避けるため。 以前の研究と一致して、吸入された NO の標準的な 40 ppm 用量は、非再呼吸回路を使用して投与されます。

統計分析と解釈:対応のない t 分析を使用して、COPD グループとコントロールの間の人口統計を比較します。 混合効果線形回帰モデルを使用して、介入による V̇A/Q̇ 不等式の変化、特に灌流の変動性 (対数 SDQ、主要な結果) を評価します。 固定効果は、介入 (プラセボ vs. iNO)、ワークロード (休息、30% V̇O2peak、最下点 V̇E/V̇CO2 でのパワー出力)、期間 (すなわち ランダム化順序) およびランダム効果は、参加者と介入順序を表します。 相互作用だけでなく、セックスもモデルに含まれます。 同様のモデルは、副次的結果 (対数 SDV、死腔換気、V̇E/V̇CO2) ごとに開発されます。 仮説およびその他の側面 (例: キャリーオーバー効果) は、さまざまな対比をテストすることによって評価されます。