O efeito do óxido nítrico inalado na troca gasosa pulmonar na DPOC (iNO)

FUNDO

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é um distúrbio respiratório tipicamente causado pelo tabagismo e é caracterizado pela obstrução das vias aéreas. A dispneia de esforço (falta de ar percebida) é uma marca registrada da DPOC, independentemente da gravidade, e é a principal razão para a intolerância ao exercício, mesmo em pacientes com DPOC leve. Foi demonstrado que a dispneia na DPOC reduz profundamente a qualidade de vida do paciente, a atividade física e prejudica a capacidade do paciente de concluir as tarefas do dia-a-dia. Trabalhos anteriores sobre DPOC leve demonstraram que a dispneia de esforço é o resultado do aumento do trabalho respiratório durante o exercício, e que esse aumento do trabalho respiratório vem de: 1) uma resposta ventilatória exagerada ao exercício (ou seja, aumento da ventilação por minuto em relação à produção de dióxido de carbono, V̇E/V̇CO2) e 2) limitação do fluxo de ar (ou seja, limitação do fluxo expiratório e consequente hiperinsuflação dinâmica). Muito trabalho tem se concentrado em melhorar a limitação do fluxo aéreo na DPOC; no entanto, muito pouco tem sido feito para entender e tratar a resposta ventilatória exagerada ao exercício na DPOC.

Vários estudos anteriores em DPOC leve mostraram consistentemente uma resposta ventilatória elevada (ou seja, maior V̇E/V̇CO2) durante o exercício. A resposta elevada de V̇E/V̇CO2 ao exercício parece ser clinicamente importante, pois prediz independentemente a mortalidade na DPOC. Esse aumento de V̇E/V̇CO2 na DPOC leve parece ser secundário ao aumento da ventilação do espaço morto (ou seja, seções do pulmão com ventilação, mas sem perfusão), e esse aumento da ventilação do espaço morto resulta em um aumento compensatório na ventilação total por minuto (ou seja, aumento do V̇E/V̇CO2) para manter a ventilação alveolar eficaz e a homeostase dos gases sanguíneos arteriais.

O(s) mecanismo(s) subjacente(s) para o aumento da ventilação do espaço morto e V̇E/V̇CO2 durante o exercício na DPOC leve ainda não está claro; no entanto, anormalidades microvasculares pulmonares e hipoperfusão dos capilares pulmonares são possíveis mecanismos fisiopatológicos. A regulação negativa da biodisponibilidade do NO, secundária à redução persistente da NO sintase endotelial (eNOS), contribui para a disfunção endotelial vascular pulmonar e para o desenvolvimento de enfisema e hipertensão arterial pulmonar (HAP) na DPOC. O óxido nítrico inalado (NOi) é usado para tratar distúrbios da vasculatura pulmonar, como formas de HAP. Ao aumentar a biodisponibilidade do NO, a função vascular pulmonar é melhorada. Trabalhos anteriores em pacientes com HAP mostraram que doses clínicas típicas (20-40 partes por milhão (ppm)) de iNO podem reduzir a resistência vascular pulmonar e aumentar a capacidade de exercício (V̇O2pico). Apesar das evidências emergentes de que a DPOC está associada à disfunção vascular pulmonar, há pesquisas limitadas que investigam o iNO como uma intervenção terapêutica na DPOC. Os pesquisadores concluíram recentemente um estudo randomizado duplo-cego controlado examinando a eficácia de 40 ppm iNO no V̇O2pico na DPOC leve. Em comparação com o placebo (ar ambiente inalado), o iNO melhorou o V̇O2pico e a dispneia na DPOC secundária a uma redução na ineficiência ventilatória (V̇E/V̇CO2), sugerindo que a disfunção vascular é um importante contribuinte para a ventilação, dispneia e intolerância ao exercício na DPOC leve.

A redução do V̇E/V̇CO2 durante o exercício com iNO sugere que o iNO aumenta a perfusão microvascular pulmonar, levando a uma melhor correspondência V̇A/Q̇, redução da ventilação do espaço morto e, portanto, redução da ventilação para uma determinada demanda metabólica. No entanto, isso precisa ser demonstrado experimentalmente. O padrão ouro para avaliação do pareamento V̇A/Q̇ é a técnica de eliminação múltipla de gases inertes (MIGET), pois esta técnica é capaz de quantificar o pareamento V̇A/Q̇ pela distribuição relativa da ventilação (log SDV) e perfusão (log SDQ)27. Além disso, o MIGET permite a quantificação de espaço morto puro (seções de ventilação sem perfusão) em comparação com regiões V̇A/Q̇ altas do pulmão (ou seja, ventilação com baixa perfusão relativa). Se o iNO reduzir o espaço morto e melhorar o V̇A/Q̇, isso estabeleceria claramente que a disfunção vascular (e não a destruição vascular) contribui para a incompatibilidade V̇A/Q̇ na DPOC leve, e que a redução do V̇E/V̇CO2 e a melhora na capacidade de exercício com o iNO são explicadas por correspondência V̇A/Q̇ aprimorada. Além disso, esse achado ajudaria a identificar um alvo vascular para melhorar a dispneia, a tolerância ao exercício e, por extensão, a qualidade de vida na DPOC.

PROPÓSITO E DESENHO DO ESTUDO

Objetivo: Determinar o efeito do iNO sobre a demanda ventilatória e o pareamento V̇A/Q̇ durante o exercício em indivíduos com DPOC.

Hipótese: O NO inalado reduzirá a demanda ventilatória durante o exercício, secundária à melhora da correspondência V̇A/Q̇ durante o exercício em indivíduos com DPOC.

Desenho do estudo: Desenho randomizado, duplo-cego, cruzado.

Protocolo de estudo: Quatro sessões serão concluídas durante um período de 4 semanas na seguinte ordem:

Dia 1): Inscrição do participante, histórico médico, função pulmonar padrão e teste de exercício cardiopulmonar (CPET). Dia 2): Ecografia cardíaca em repouso. Dia 3): Os participantes completarão duas condições experimentais separadas respirando ar ambiente (placebo, 21% O2, 79% N2) ou iNO (ar ambiente com 40 ppm NO). A ordem da condição será randomizada usando uma metodologia aleatória oculta, e o participante respirará pelo mesmo aparelho em ambas as condições. Dentro de cada condição, os dados serão coletados em 3 estágios: 1) na posição ereta de repouso, 2) durante o exercício a 30% do V̇O2pico e 2) na intensidade do exercício correspondente ao seu nadir V̇E/V̇CO2 (carga de trabalho determinada durante o TCPE, e tipicamente ~60% V̇O2pico). Todas as medições fisiológicas serão concluídas em cada estágio. Um intervalo de 15 minutos entre cada condição será dado para permitir a recuperação e eliminação do NO. Dia 4): Os participantes repetirão o protocolo de exercícios conforme descrito no Dia 3, no entanto, apenas dados MIGET serão obtidos enquanto os dados de volume pulmonar operacional não serão coletados para garantir dados MIGET de alta qualidade. Cada visita levará aproximadamente 3 horas. O tempo total de duração para cada participante será de aproximadamente 12 horas.

No primeiro dia, os participantes preencherão o procedimento de consentimento informado e serão avaliados quanto ao exercício usando um questionário de histórico médico. Eles serão submetidos a função pulmonar, ecocardiograma de repouso e teste de exercício cardiopulmonar no mesmo dia. Os participantes passarão aproximadamente três horas no laboratório neste dia de teste.

No Dia 2, o participante ficará deitado em semi-supino e descansará por 5 minutos. A função cardíaca e a pressão sistólica da artéria pulmonar serão então medidas por meio de ecocardiografia. As medições serão feitas enquanto os participantes respiram ar de grau médico (ar ambiente) ou ar ambiente titulado com 40 partes por milhão de óxido nítrico

Nos dias 3 e 4 (um dia por semana em 2 semanas consecutivas), os participantes respirarão ar de qualidade médica (ar ambiente) ou ar ambiente titulado com 40 partes por milhão de óxido nítrico e terão seu fluxo sanguíneo/débito cardíaco, sangue arterial gás e gás expirado avaliados durante o exercício submáximo. Os participantes completarão ambas as condições (ar ambiente e óxido nítrico) em cada dia, em ordem aleatória.

No dia 3, o participante ficará deitado em decúbito dorsal e descansará por 5 minutos. A pressão arterial em repouso será determinada por meio de ausculta manual. O débito cardíaco de repouso será avaliado por meio de cardiografia de impedância não invasiva e a saturação de oxigênio estimada por oximetria de pulso. A ventilação será medida a partir da análise do gás expirado. Após essas medições, o participante começará a respirar o ar da sala de grau médico. Após um período de lavagem de 20 minutos, os registros de ventilação, débito cardíaco e saturação de oxigênio serão repetidos. Os participantes se exercitarão em um cicloergômetro enquanto continuam a respirar o ar da sala de grau médico e todas as medições fisiológicas serão repetidas. Após uma pequena pausa (mínimo de 15 minutos), a lavagem de 20 minutos e a sessão de exercícios serão repetidas na condição de óxido nítrico. Os participantes passarão aproximadamente três horas no laboratório neste dia de teste.

O dia 4 será idêntico ao dia 3, exceto, no entanto, a gasometria arterial também será coletada em repouso e durante o exercício. Além disso, um cateter venoso será inserido na veia antecubital e uma solução contendo 6 gases inertes será infundida para permitir a avaliação da combinação ventilação-perfusão usando a técnica de eliminação múltipla de gases inertes (MIGET). O cateter arterial e venoso será inserido por um cardiologista ou respirologista certificado. Mais detalhes sobre cateterismo e MIGET são detalhados abaixo na seção de resultados.

Intervenção

Intervenção com óxido nítrico inalado: O NO inalado é um vasodilatador pulmonar seletivo e demonstrou melhorar o fluxo sanguíneo para áreas pulmonares bem ventiladas (ou seja, melhorar a correspondência V̇A/Q̇) em condições com tônus ​​vascular elevado. Foi demonstrado anteriormente que o NO inalado reduz a pressão da artéria pulmonar durante o exercício em pacientes com DPOC grave, embora não afete a pressão arterial sistêmica. É importante notar que um vasodilatador pulmonar seletivo será usado em vez de um vasodilatador infundido por via intravenosa (p. prostaciclina) para evitar vasodilatação sistêmica, hipotensão arterial grave e síncope. Consistente com o trabalho anterior, uma dose padrão de 40 ppm de NO inalado será administrada usando um circuito sem reinalação.

Análise estatística e interpretação: A análise t não pareada será usada para comparar dados demográficos entre o grupo de DPOC e os controles. Um modelo de regressão linear de efeitos mistos será usado para avaliar mudanças na desigualdade V̇A/Q̇, especificamente a variabilidade na perfusão (log SDQ, desfecho primário), com a intervenção. Os efeitos fixos serão intervenção (placebo vs. iNO), carga de trabalho (repouso, 30% V̇O2pico, potência no nadir V̇E/V̇CO2), período (ou seja, ordem de randomização) e os efeitos aleatórios representarão os participantes e a ordem de intervenção. O sexo também será incluído no modelo, bem como as interações. Modelos semelhantes serão desenvolvidos para cada resultado secundário (log SDV, ventilação de espaço morto, V̇E/V̇CO2). Hipóteses e outros aspectos (por exemplo, efeito de transferência) será avaliado testando vários contrastes.