Die Wirkung von eingeatmetem Stickoxid auf den pulmonalen Gasaustausch bei COPD (iNO)

HINTERGRUND

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung, die typischerweise durch Rauchen verursacht wird und durch eine Obstruktion der Atemwege gekennzeichnet ist. Belastungsdyspnoe (gefühlte Atemnot) ist unabhängig vom Schweregrad ein Kennzeichen von COPD und selbst bei Patienten mit leichter COPD der Hauptgrund für Belastungsintoleranz. Es hat sich gezeigt, dass Dyspnoe bei COPD die Lebensqualität und die körperliche Aktivität der Patienten erheblich beeinträchtigt und die Fähigkeit der Patienten, alltägliche Aufgaben zu erledigen, beeinträchtigt. Frühere Arbeiten bei leichter COPD haben gezeigt, dass Belastungsdyspnoe das Ergebnis einer erhöhten Atemarbeit während des Trainings ist und dass diese erhöhte Atemarbeit von Folgendem herrührt: 1) einer übertriebenen Atmungsreaktion auf die Belastung (d. h. erhöhte Atemminutenvolumen relativ zur Kohlendioxidproduktion, V̇E/V̇CO2) und 2) Begrenzung des Luftstroms (d. h. Exspirationsflusslimitierung und resultierende dynamische Hyperinflation). Ein großer Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die Verbesserung der Begrenzung des Luftstroms bei COPD; Es wurde jedoch nur sehr wenig getan, um die übertriebene Atemreaktion auf körperliche Belastung bei COPD zu verstehen und zu behandeln.

Mehrere frühere Studien bei leichter COPD haben durchgehend eine erhöhte Atmungsreaktion gezeigt (d. h. größer V̇E/V̇CO2) während des Trainings. Die erhöhte V̇E/V̇CO2-Reaktion auf Belastung scheint klinisch wichtig zu sein, da sie unabhängig die Sterblichkeit bei COPD vorhersagt. Dieses erhöhte V̇E/V̇CO2 bei leichter COPD scheint sekundär zu einer erhöhten Totraumventilation (d. h. Lungenabschnitte mit Ventilation, aber ohne Perfusion), und diese erhöhte Totraumventilation führt zu einer kompensatorischen Erhöhung des Gesamtminutenvolumens (d. h. erhöhtes V̇E/V̇CO2), um eine effektive alveoläre Ventilation und arterielle Blutgashomöostase aufrechtzuerhalten.

Der/die zugrunde liegende(n) Mechanismus(en) für die erhöhte Totraumventilation und V̇E/V̇CO2 während des Trainings bei leichter COPD ist derzeit unklar; pulmonale mikrovaskuläre Anomalien und Minderdurchblutung der Lungenkapillaren sind jedoch mögliche pathophysiologische Mechanismen. Herunterregulierung der Bioverfügbarkeit von NO, sekundär zu anhaltend reduzierter endothelialer NO-Synthase (eNOS), trägt zur pulmonalen vaskulären endothelialen Dysfunktion und zur Entwicklung sowohl eines Emphysems als auch einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei COPD bei. Inhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO) wird zur Behandlung von Erkrankungen der Lungengefäße wie PAH-Formen eingesetzt. Durch die Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit wird die Lungengefäßfunktion verbessert. Frühere Arbeiten bei PAH-Patienten haben gezeigt, dass typische klinische Dosen (20–40 Teile pro Million (ppm)) von iNO den pulmonalen Gefäßwiderstand verringern und die Belastungskapazität (V̇O2peak) erhöhen können. Trotz zunehmender Beweise dafür, dass COPD mit pulmonalvaskulärer Dysfunktion assoziiert ist, gibt es nur begrenzte Forschung, die iNO als therapeutische Intervention bei COPD untersucht. Die Forscher haben kürzlich eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie abgeschlossen, in der die Wirksamkeit von 40 ppm iNO auf V̇O2peak bei leichter COPD untersucht wurde. Im Vergleich zu Placebo (inhalierte Raumluft) verbesserte iNO V̇O2peak und Dyspnoe bei COPD infolge einer Verringerung der Atemineffizienz (V̇E/V̇CO2), was darauf hindeutet, dass vaskuläre Dysfunktion ein wichtiger Faktor für Beatmung, Dyspnoe und Belastungsintoleranz bei leichter COPD ist.

Die Verringerung von V̇E/V̇CO2 während des Trainings mit iNO würde darauf hindeuten, dass iNO die pulmonale mikrovaskuläre Perfusion erhöht, was zu einer verbesserten V̇A/Q̇-Anpassung, einer reduzierten Totraumventilation und daher einer reduzierten Ventilation für einen bestimmten Stoffwechselbedarf führt. Dies muss jedoch experimentell nachgewiesen werden. Der Goldstandard für die Bewertung der V̇A/Q̇-Anpassung ist die Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET), da diese Technik in der Lage ist, die V̇A/Q̇-Anpassung durch die relative Verteilung von Ventilation (log SDV) und Perfusion (log SDQ)27 zu quantifizieren. Darüber hinaus ermöglicht MIGET die Quantifizierung des reinen Totraums (Beatmungsabschnitte ohne Perfusion) im Vergleich zu Regionen mit hohem V̇A/Q̇ der Lunge (d. h. Beatmung mit geringer relativer Durchblutung). Sollte iNO den Totraum reduzieren und V̇A/Q̇ verbessern, würde dies eindeutig belegen, dass eine vaskuläre Dysfunktion (und nicht eine vaskuläre Zerstörung) zu einer V̇A/Q̇-Fehlanpassung bei leichter COPD beiträgt und dass die Reduktion von V̇E/V̇CO2 und die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit mit iNO erklärt wird durch verbesserte V̇A/Q̇-Anpassung. Darüber hinaus würde dieser Befund dazu beitragen, ein vaskuläres Ziel zu identifizieren, um Dyspnoe, Belastungstoleranz und damit die Lebensqualität bei COPD zu verbessern.

STUDIENZWECK UND DESIGN

Zweck: Bestimmung der Wirkung von iNO auf den Atembedarf und die V̇A/Q̇-Anpassung während des Trainings bei Personen mit COPD.

Hypothese: Inhaliertes NO reduziert den Atembedarf während des Trainings, sekundär zu einer verbesserten V̇A/Q̇-Anpassung während des Trainings bei Personen mit COPD.

Studiendesign: Randomisiertes, doppelblindes Crossover-Design.

Studienprotokoll: Vier Sitzungen werden über einen Zeitraum von 4 Wochen in der folgenden Reihenfolge absolviert:

Tag 1): Teilnehmerregistrierung, Anamnese, Standard-Lungenfunktions- und Herz-Lungen-Ergometrie-Test (CPET). Tag 2): Herzultraschall in Ruhe. Tag 3): Die Teilnehmer absolvieren zwei separate experimentelle Bedingungen, die entweder Raumluft (Placebo, 21 % O2, 79 % N2) oder iNO (Raumluft mit 40 ppm NO) atmen. Die Reihenfolge der Bedingungen wird unter Verwendung einer verdeckten randomisierten Methode randomisiert, und der Teilnehmer atmet während beider Bedingungen durch das identische Gerät. Innerhalb jeder Bedingung werden Daten in 3 Phasen gesammelt: 1) in der aufrechten Ruheposition, 2) während des Trainings bei 30% des V̇O2peak und 2) bei der Trainingsintensität, die ihrem Nadir V̇E/V̇CO2 entspricht (Arbeitsbelastung bestimmt während CPET, und typischerweise ~60% V̇O2peak). Alle physiologischen Messungen werden in jeder Phase durchgeführt. Zwischen den einzelnen Bedingungen wird eine 15-minütige Pause eingelegt, um die Rückgewinnung und Auswaschung von NO zu ermöglichen. Tag 4): Die Teilnehmer wiederholen das Übungsprotokoll wie in Tag 3 beschrieben, es werden jedoch nur MIGET-Daten erfasst, während Lungenvolumendaten nicht erfasst werden, um qualitativ hochwertige MIGET-Daten sicherzustellen. Jeder Besuch dauert ungefähr 3 Stunden. Die Gesamtzeitdauer für jeden Teilnehmer beträgt ungefähr 12 Stunden.

An Tag 1 werden die Teilnehmer das Verfahren zur Einverständniserklärung abschließen und anhand eines Fragebogens zur Anamnese auf körperliche Betätigung untersucht. Sie werden am selben Tag einer Lungenfunktion, einer Ruheechokardiographie und einem kardiopulmonalen Belastungstest unterzogen. Die Teilnehmer verbringen an diesem Testtag etwa drei Stunden im Labor.

An Tag 2 liegt der Teilnehmer in halber Rückenlage und wird 5 Minuten lang ausgeruht. Dort werden dann die Herzfunktion und der pulmonalarterielle systolische Druck mittels Echokardiographie gemessen. Die Messungen werden durchgeführt, während die Teilnehmer medizinische Luft (Raumluft) oder mit 40 Teilen pro Million Stickoxid titrierte Raumluft atmen

An den Tagen 3 und 4 (ein Tag pro Woche in 2 aufeinanderfolgenden Wochen) atmen die Teilnehmer Luft medizinischer Qualität (Raumluft) oder Raumluft, die mit 40 Teilen pro Million Stickstoffmonoxid titriert ist, und lassen ihren Blutfluss/Herzzeitvolumen, arterielles Blut Gas und ausgeatmetes Gas, das während submaximaler Belastung bewertet wird. Die Teilnehmer absolvieren an jedem Tag beide Bedingungen (Raumluft & Stickoxid) in zufälliger Reihenfolge.

An Tag 3 liegt der Teilnehmer auf dem Rücken und wird für 5 Minuten ausgeruht. Ihr Ruheblutdruck wird mittels manueller Auskultation bestimmt. Das Ruhe-Herzzeitvolumen wird mittels nicht-invasiver Impedanzkardiographie bewertet und die Sauerstoffsättigung mit Pulsoximetrie geschätzt. Die Atmung wird anhand der Exspirationsgasanalyse gemessen. Nach diesen Messungen beginnt der Teilnehmer, medizinische Raumluft zu atmen. Nach einer 20-minütigen Einwaschphase werden die Aufzeichnungen der Beatmung, des Herzzeitvolumens und der Sauerstoffsättigung wiederholt. Die Teilnehmer werden dann auf einem Fahrradergometer trainieren, während sie weiterhin die medizinische Raumluft einatmen, und alle physiologischen Messungen werden wiederholt. Nach einer kurzen Pause (mindestens 15 Minuten) wird der 20-minütige Einwasch- und Übungskampf unter Stickstoffmonoxid-Bedingungen wiederholt. Die Teilnehmer verbringen an diesem Testtag etwa drei Stunden im Labor.

Tag 4 ist identisch mit Tag 3, außer dass arterielles Blutgas auch in Ruhe und während des Trainings entnommen wird. Darüber hinaus wird ein Venenkatheter in die antecubitale Vene eingeführt und eine Lösung mit 6 Inertgasen infundiert, um die Anpassung von Ventilation und Perfusion mit der Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET) zu beurteilen. Der arterielle und venöse Katheter wird entweder von einem zertifizierten Kardiologen oder Respirologen eingeführt. Weitere Details zur Katheterisierung und MIGET sind weiter unten im Abschnitt „Ergebnisse“ aufgeführt.

Intervention

Intervention mit inhaliertem Stickstoffmonoxid: Inhaliertes NO ist ein selektiver pulmonaler Vasodilatator und verbessert nachweislich die Durchblutung gut belüfteter Lungenbereiche (d. h. Verbesserung der V̇A/Q̇-Anpassung) bei Zuständen mit erhöhtem Gefäßtonus. Es wurde zuvor gezeigt, dass inhaliertes NO den Lungenarteriendruck während des Trainings bei Patienten mit schwerer COPD senkt, ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen. Es ist wichtig zu beachten, dass anstelle eines intravenös infundierten Vasodilatators ein selektiver pulmonaler Vasodilatator (z. Prostacyclin), um systemische Vasodilatation, schwere arterielle Hypotonie und Synkope zu vermeiden. In Übereinstimmung mit früheren Arbeiten wird eine Standarddosis von 40 ppm inhaliertem NO unter Verwendung eines Kreislaufs ohne Rückatmung verabreicht.

Statistische Analyse und Interpretation: Die ungepaarte t-Analyse wird verwendet, um demografische Daten zwischen der COPD-Gruppe und den Kontrollen zu vergleichen. Ein lineares Regressionsmodell mit gemischten Effekten wird verwendet, um Änderungen der V̇A/Q̇-Ungleichheit, insbesondere der Variabilität der Perfusion (log SDQ, primäres Ergebnis), mit der Intervention zu bewerten. Feste Effekte sind Intervention (Placebo vs. iNO), Arbeitsbelastung (Ruhe, 30 % V̇O2peak, Leistungsabgabe am Nadir V̇E/V̇CO2), Periode (d. h. Randomisierungsreihenfolge) und Zufallseffekte repräsentieren Teilnehmer und Interventionsreihenfolge. Sex wird ebenso in das Modell einbezogen wie Interaktionen. Ähnliche Modelle werden für jedes sekundäre Ergebnis entwickelt (log SDV, Totraumventilation, V̇E/V̇CO2). Hypothesen und andere Aspekte (z.B. Verschleppungseffekt) wird durch Testen verschiedener Kontraste bewertet.