COPD에서 흡입된 산화질소가 폐 가스 교환에 미치는 영향 (iNO)

배경

만성폐쇄성폐질환(COPD)은 일반적으로 흡연으로 인해 발생하는 호흡기 질환으로 기도 폐쇄가 특징입니다. 운동성 호흡곤란(인식된 호흡곤란)은 중증도에 관계없이 COPD의 특징이며 경미한 COPD 환자에서도 운동 불내성의 주요 원인입니다. COPD에서 호흡곤란은 환자의 삶의 질, 신체 활동을 크게 감소시키고 일상 업무를 완료하는 환자의 능력을 손상시키는 것으로 나타났습니다. 경미한 COPD의 이전 연구는 운동성 호흡곤란이 운동 중 호흡 작업 증가의 결과이며 이러한 호흡 작업 증가가 다음에서 비롯된다는 것을 보여주었습니다. 1) 운동에 대한 과장된 환기 반응(즉, 이산화탄소 생산, V̇E/V̇CO2에 비해 분당 환기량 증가, 2) 기류 제한(즉, 호기 흐름 제한 및 결과 동적 하이퍼인플레이션). COPD에서 기류 제한을 개선하는 데 많은 작업이 집중되었습니다. 그러나 COPD에서 운동에 대한 과장된 환기 반응을 이해하고 치료하기 위해 거의 수행되지 않았습니다.

경미한 COPD에 대한 이전의 여러 연구에서는 일관되게 상승된 환기 반응(즉, 더 큰 V̇E/V̇CO2) 운동 중. 운동에 대한 상승된 V̇E/V̇CO2 반응은 COPD에서 사망률을 독립적으로 예측하기 때문에 임상적으로 중요한 것으로 보입니다. 경미한 COPD에서 V̇E/V̇CO2 증가는 사강 환기 증가(즉, 환기는 있지만 관류는 없는 폐 부분), 이렇게 증가된 사강 환기는 총 분당 환기의 보상적 증가를 초래합니다(즉, 효과적인 폐포 환기 및 동맥혈 가스 항상성을 유지하기 위해 V̇E/V̇CO2 증가).

경미한 COPD에서 운동 중 증가된 사강 환기 및 V̇E/V̇CO2에 대한 기본 메커니즘은 현재 명확하지 않습니다. 그러나 폐 미세혈관 이상과 폐 모세혈관의 저관류는 잠재적인 병태생리학적 기전입니다. 지속적으로 감소된 내피 NO 합성효소(eNOS)에 이차적인 NO 생체이용률의 하향 조절은 COPD에서 폐 혈관 내피 기능 장애와 폐기종 및 폐동맥 고혈압(PAH)의 발생에 기여합니다. 흡입된 산화질소(iNO)는 PAH 형태와 같은 폐 혈관계 장애를 치료하는 데 사용됩니다. NO 생체이용률을 높임으로써 폐혈관 기능이 향상됩니다. PAH 환자의 이전 연구에서는 iNO의 일반적인 임상 투여량(20-40ppm)이 폐 혈관 저항을 줄이고 운동 능력(V̇O2peak)을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다. COPD가 폐 혈관 기능 장애와 관련이 있다는 새로운 증거에도 불구하고 iNO를 COPD의 치료 개입으로 조사하는 연구는 제한적입니다. 연구자들은 최근 가벼운 COPD에서 V̇O2peak에 대한 40ppm iNO의 효과를 조사하는 무작위 이중 맹검 대조 시험을 완료했습니다. 위약(흡입된 실내 공기)과 비교하여, iNO는 환기 비효율(V̇E/V̇CO2)의 감소에 이차적으로 COPD에서 V̇O2peak 및 호흡곤란을 개선했으며, 이는 혈관 기능 장애가 경증 COPD에서 환기, 호흡곤란 및 운동 과민증에 중요한 기여를 한다는 것을 시사합니다.

iNO로 운동하는 동안 V̇E/V̇CO2의 감소는 iNO가 폐 미세혈관 관류를 증가시켜 V̇A/Q̇ 일치를 개선하고 데드스페이스 환기를 감소시켜 주어진 대사 요구에 대한 환기를 감소시킨다는 것을 시사합니다. 그러나 이것은 실험적으로 증명될 ​​필요가 있다. V̇A/Q̇ 일치 평가를 위한 황금 표준은 다중 불활성 가스 제거 기술(MIGET)이며, 이 기술은 환기(log SDV) 및 관류(log SDQ)의 상대적 분포로 V̇A/Q̇ 일치를 정량화할 수 있기 때문입니다. 또한, MIGET은 폐의 높은 V̇A/Q̇ 영역(즉, 상대적 관류가 낮은 환기). iNO가 데드스페이스를 줄이고 V̇A/Q̇를 개선한다면, 이것은 경증 COPD에서 V̇A/Q̇ 불일치에 기여하는 혈관 기능 장애(혈관 파괴가 아님)와 iNO를 사용한 V̇E/V̇CO2 감소 및 운동 능력 향상이 설명된다는 것을 분명히 확립할 것입니다. 개선된 V̇A/Q̇ 매칭으로 또한, 이 발견은 COPD에서 호흡곤란, 운동 내성 및 연장된 삶의 질을 개선하기 위한 혈관 표적을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

연구 목적 및 설계

목적: iNO가 COPD 환자의 운동 중 환기 요구량과 V̇A/Q̇ 일치에 미치는 영향을 알아보고자 합니다.

가설: 흡입된 NO는 COPD 환자의 운동 중 V̇A/Q̇ 매칭 개선에 이차적으로 운동 중 환기 요구량을 감소시킬 것입니다.

연구 설계: 무작위 이중 맹검 교차 설계.

연구 프로토콜: 4개의 세션이 4주 동안 다음 순서로 완료됩니다.

1일차): 참가자 등록, 병력, 표준 폐 기능 및 심폐 운동 검사(CPET). 2일): 안정시 심장초음파. 3일): 참가자는 실내 공기(위약, 21% O2, 79% N2) 또는 iNO(40ppm NO가 포함된 실내 공기)를 호흡하는 두 가지 별도의 실험 조건을 완료합니다. 조건의 순서는 은폐된 무작위 방법론을 사용하여 무작위화되며 참가자는 두 조건에서 동일한 장치를 통해 호흡합니다. 각 조건 내에서 데이터는 3단계에서 수집됩니다: 1) 휴식 직립 자세, 2) V̇O2peak의 30%에서 운동 중, 2) 최저 V̇E/V̇CO2에 해당하는 운동 강도(CPET 동안 결정된 작업량, 그리고 일반적으로 ~60% V̇O2peak). 모든 생리학적 측정은 각 단계에서 완료됩니다. NO의 회복 및 유실을 허용하기 위해 각 조건 사이에 15분의 휴식이 주어질 것이다. 4일차): 참가자는 3일차에서 설명한 대로 운동 프로토콜을 반복하지만 고품질 MIGET 데이터를 보장하기 위해 폐 용적 데이터를 수집하지 않고 MIGET 데이터만 얻습니다. 각 방문에는 약 3시간이 소요됩니다. 각 참가자의 총 시간은 약 12시간입니다.

1일차에 참가자는 정보에 입각한 동의 절차를 완료하고 병력 설문지를 사용하여 운동을 선별합니다. 이들은 같은 날 폐기능검사, 안정심초음파검사, 심폐운동검사를 받게 된다. 참가자들은 이 시험일에 실험실에서 약 3시간을 보낼 것입니다.

Day 2에 참가자는 반 앙와위로 누워 5분 동안 휴식을 취합니다. 그곳에서 심장 기능과 폐동맥 수축기 혈압을 심초음파를 사용하여 측정합니다. 참가자가 호흡하는 동안 의료용 공기(실내 공기) 또는 40ppm의 산화질소로 적정된 실내 공기를 호흡하는 동안 측정이 이루어집니다.

3일과 4일(연속 2주 동안 일주일에 하루) 참가자는 의료용 공기(실내 공기) 또는 40ppm의 산화질소로 적정된 실내 공기를 호흡하고 혈류/심박출량, 동맥혈 준최대 운동 동안 평가된 가스 및 호기된 가스. 참가자는 무작위 순서로 매일 두 가지 조건(실내 공기 및 산화질소)을 모두 완료합니다.

3일차에 참가자는 반듯하게 누워 5분 동안 휴식을 취합니다. 안정시 혈압은 수동 청진을 사용하여 결정됩니다. 휴식기 심박출량은 비침습성 임피던스 심전도 검사와 맥박 산소측정기로 추정된 산소 포화도를 사용하여 평가됩니다. 만료된 가스 분석에서 환기를 측정합니다. 이러한 측정에 따라 참가자는 의료용 실내 공기를 호흡하기 시작합니다. 20분의 세척 기간 후에 환기, 심박출량 및 산소 포화도 기록이 반복됩니다. 그런 다음 참가자는 의료용 실내 공기를 계속 호흡하면서 사이클 에르고미터에서 운동하고 모든 생리학적 측정을 반복합니다. 짧은 휴식(최소 15분) 후, 20분간의 세수와 산화질소 조건에서 운동을 반복합니다. 참가자들은 이 시험일에 실험실에서 약 3시간을 보낼 것입니다.

4일차는 3일차와 동일하지만 동맥혈 가스는 휴식 및 운동 중에도 샘플링됩니다. 또한 정맥 카테터를 전주정맥에 삽입하고 6가지 불활성 가스가 포함된 용액을 주입하여 다중 불활성 가스 제거 기술(MIGET)을 사용하여 환기-관류 일치를 평가할 수 있습니다. 동맥 및 정맥 카테터는 공인 심장 전문의 또는 호흡기 전문의가 삽입합니다. 카테터 삽입 및 MIGET에 대한 자세한 내용은 아래 결과 섹션에 자세히 설명되어 있습니다.

간섭

흡입된 산화질소 개입: 흡입된 NO는 선택적 폐 혈관 확장제이며 환기가 잘 되는 폐 영역(즉, V̇A/Q̇ 매칭 개선) 흡입된 NO는 이전에 중증 COPD 환자의 운동 중 폐동맥압을 낮추는 반면 전신 혈압에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 정맥주입 혈관확장제(예: 프로스타사이클린) 전신 혈관 확장, 심한 동맥 저혈압 및 실신을 피하기 위해. 이전 작업과 일치하여 흡입된 NO의 표준 40ppm 용량은 비재호흡 회로를 사용하여 관리됩니다.

통계 분석 및 해석: COPD 그룹과 대조군 간의 인구통계를 비교하기 위해 짝이 없는 t-분석이 사용됩니다. 혼합 효과 선형 회귀 모델을 사용하여 V̇A/Q̇ 불평등의 변화, 특히 관류의 변동성(log SDQ, 1차 결과)을 중재와 함께 평가합니다. 고정 효과는 개입(위약 대 iNO), 작업량(휴식, 30% V̇O2peak, 최저점 V̇E/V̇CO2에서의 출력), 기간(즉, 무작위 순서) 및 무작위 효과는 참가자 및 개입 순서를 나타냅니다. 섹스는 상호 작용뿐만 아니라 모델에도 포함될 것입니다. 각 2차 결과(로그 SDV, 사강 환기, V̇E/V̇CO2)에 대해 유사한 모델이 개발될 것입니다. 가설 및 기타 측면(예: 이월 효과)는 다양한 대비를 테스트하여 평가됩니다.