Effekten av inhalert nitrogenoksid på lungegassutveksling ved KOLS (iNO)

BAKGRUNN

Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er en luftveislidelse som vanligvis forårsakes av røyking og er preget av luftveisobstruksjon. Anstrengelsesdyspné (opplevd åndenød) er et kjennetegn på KOLS uavhengig av alvorlighetsgrad og er den primære årsaken til anstrengelsesintoleranse selv hos pasienter med mild KOLS. Dyspné ved KOLS har vist seg å redusere pasientens livskvalitet, fysisk aktivitet og svekke pasientens evne til å fullføre daglige oppgaver. Tidligere arbeid med mild KOLS har vist at anstrengelsesdyspné er et resultat av økt pustearbeid under trening, og at dette økte pustearbeidet kommer fra: 1) en overdreven ventilasjonsrespons på trening (dvs. økt minuttventilasjon i forhold til karbondioksidproduksjon, V̇E/V̇CO2), og 2) luftstrømsbegrensning (dvs. ekspiratorisk strømningsbegrensning og resulterende dynamisk hyperinflasjon). Mye arbeid har fokusert på å forbedre luftstrømbegrensningen ved KOLS; svært lite har imidlertid blitt gjort for å forstå og behandle den overdrevne ventilasjonsresponsen på trening ved KOLS.

Flere tidligere studier av mild KOLS har konsekvent vist en forhøyet ventilasjonsrespons (dvs. større V̇E/V̇CO2) under trening. Den forhøyede V̇E/V̇CO2-responsen på trening ser ut til å være klinisk viktig, siden den uavhengig forutsier dødelighet ved KOLS. Denne økte V̇E/V̇CO2 i mild KOLS ser ut til å være sekundær til økt dødromsventilasjon (dvs. deler av lungen med ventilasjon, men ingen perfusjon), og denne økte dødromsventilasjonen resulterer i en kompenserende økning i total minuttventilasjon (dvs. økt V̇E/V̇CO2) for å opprettholde effektiv alveolarventilasjon og arteriell blodgasshomeostase.

Den(e) underliggende mekanismen(e) for økt dødromsventilasjon og V̇E/V̇CO2 under trening ved mild KOLS er foreløpig uklar; Imidlertid er pulmonale mikrovaskulære abnormiteter og hypoperfusjon av lungekapillærer potensielle patofysiologiske mekanismer. Nedregulering av NO-biotilgjengelighet, sekundært til vedvarende redusert endotelial NO-syntase (eNOS), bidrar til pulmonal vaskulær endotel dysfunksjon og utvikling av både emfysem og pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) ved KOLS. Inhalert nitrogenoksid (iNO) brukes til å behandle lidelser i lungevaskulaturen som former for PAH. Ved å øke NO-biotilgjengeligheten forbedres lungekarfunksjonen. Tidligere arbeid med PAH-pasienter har vist at typiske kliniske doser (20-40 deler per million (ppm)) av iNO kan redusere pulmonal vaskulær motstand og øke treningskapasiteten (V̇O2peak). Til tross for nye bevis for at KOLS er assosiert med pulmonal vaskulær dysfunksjon, er det begrenset forskning som undersøker iNO som en terapeutisk intervensjon i KOLS. Etterforskerne fullførte nylig en randomisert dobbeltblindet kontrollert studie som undersøkte effektiviteten av 40 ppm iNO på V̇O2peak ved mild KOLS. Sammenlignet med placebo (inhalert romluft), forbedret iNO V̇O2peak og dyspné i KOLS sekundært til en reduksjon i ventilasjonsineffektivitet (V̇E/V̇CO2), noe som tyder på at vaskulær dysfunksjon er en viktig bidragsyter til ventilasjon, dyspné og treningsintoleranse ved mild KOLS.

Reduksjonen i V̇E/V̇CO2 under trening med iNO antyder at iNO øker pulmonal mikrovaskulær perfusjon, noe som fører til forbedret V̇A/Q̇-matching, redusert dødromsventilasjon og derfor redusert ventilasjon for et gitt metabolsk behov. Dette må imidlertid demonstreres eksperimentelt. Gullstandarden for evaluering av V̇A/Q̇-matching er multippel inertgasselimineringsteknikk (MIGET), da denne teknikken er i stand til å kvantifisere V̇A/Q̇-matching ved den relative fordelingen av ventilasjon (log SDV) og perfusjon (log SDQ)27. Videre tillater MIGET kvantifisering av rent dødrom (seksjoner av ventilasjon uten perfusjon) sammenlignet med høye V̇A/Q̇-regioner i lungen (dvs. ventilasjon med lav relativ perfusjon). Skulle iNO redusere deadspace og forbedre V̇A/Q̇, vil dette klart fastslå at vaskulær dysfunksjon (og ikke vaskulær ødeleggelse) bidrar til V̇A/Q̇ mismatch ved mild KOLS, og at reduksjonen i V̇E/V̇CO2 og forbedring i treningskapasitet med iNO er ​​forklart ved forbedret V̇A/Q̇-matching. Videre vil dette funnet bidra til å identifisere et vaskulært mål for å forbedre dyspné, treningstoleranse og i forlengelsen av livskvaliteten ved KOLS.

STUDIEFORMÅL OG DESIGN

Formål: Å bestemme effekten av iNO på ventilasjonsbehov og V̇A/Q̇-matching under trening hos personer med KOLS.

Hypotese: Inhalert NO vil redusere ventilasjonsbehov under trening, sekundært til forbedret V̇A/Q̇-matching under trening hos personer med KOLS.

Studiedesign: Randomisert dobbeltblind cross-over-design.

Studieprotokoll: Fire økter vil bli gjennomført over en 4-ukers periode i følgende rekkefølge:

Dag 1): Deltakerinnmelding, sykehistorie, standard lungefunksjon og kardiopulmonal treningstest (CPET). Dag 2): Hvilende hjerteultralyd. Dag 3): Deltakerne vil fullføre to separate eksperimentelle forhold ved å puste enten romluft (placebo, 21 % O2, 79 % N2) eller iNO (romluft med 40 ppm NO). Tilstandsrekkefølgen vil bli randomisert ved hjelp av en skjult randomisert metodikk, og deltakeren vil puste gjennom det identiske apparatet gjennom begge tilstandene. Innenfor hver tilstand vil data samles inn i 3 stadier: 1) i oppreist hvilestilling, 2) under trening ved 30 % av V̇O2peak, og 2) ved treningsintensiteten som tilsvarer deres nadir V̇E/V̇CO2 (arbeidsbelastning bestemt under CPET, og typisk ~60 % V̇O2peak). Alle fysiologiske målinger vil bli fullført på hvert trinn. En 15 minutters pause mellom hver tilstand vil bli gitt for å tillate restitusjon og utvasking av NO. Dag 4): Deltakerne vil gjenta treningsprotokollen som beskrevet i dag 3, men kun MIGET-data vil innhentes mens operasjonslungevolumdata vil ikke bli samlet for å sikre MIGET-data av høy kvalitet. Hvert besøk vil ta ca. 3 timer. Den totale varigheten for hver deltaker vil være ca. 12 timer.

På dag 1 vil deltakerne fullføre prosedyren for informert samtykke og bli screenet for trening ved hjelp av et sykehistorie spørreskjema. De skal gjennomgå lungefunksjon, hvileekkokardiografi og hjerte- og lungeanstrengelsestesting samme dag. Deltakerne vil tilbringe cirka tre timer i laboratoriet på denne testdagen.

På dag 2 vil deltakeren ligge i en halvrygg og hvile i 5 minutter. Der vil hjertefunksjon og pulmonalt arterielt systolisk trykk deretter bli målt ved hjelp av ekkokardiografi. Målinger vil bli utført mens deltakerne puster puster luft av medisinsk kvalitet (romluft) eller romluft titrert med 40 deler per million nitrogenoksid

På dag 3 og 4 (en dag per uke i 2 påfølgende uker), vil deltakerne puste luft av medisinsk kvalitet (romluft) eller romluft titrert med 40 deler per million nitrogenoksid og ha sin blodstrøm/hjerteutgang, arterielt blod gass ​​og utløpt gass evaluert under submaksimal trening. Deltakerne vil fullføre begge forholdene (romluft og nitrogenoksid) hver dag, i tilfeldig rekkefølge.

På dag 3 vil deltakeren ligge på rygg og hvile i 5 minutter. Deres hvileblodtrykk vil bli bestemt ved hjelp av manuell auskultasjon. Hjerteeffekt i hvile vil bli evaluert ved hjelp av ikke-invasiv impedanskardiografi og oksygenmetning estimert med pulsoksymetri. Ventilasjon vil bli målt fra utløpt gassanalyse. Etter disse målingene vil deltakeren begynne å puste inn romluft av medisinsk klasse. Etter en innvaskingsperiode på 20 minutter vil registreringer av ventilasjon, hjertevolum og oksygenmetning gjentas. Deltakerne vil deretter trene på et sykkelergometer mens de fortsetter å puste inn luften i medisinsk klasse, og alle fysiologiske målinger vil bli gjentatt. Etter en kort pause (minimum 15 minutter), vil den 20-minutters innvaskingen og treningsøkten gjentas i nitrogenoksidtilstand. Deltakerne vil tilbringe cirka tre timer i laboratoriet på denne testdagen.

Dag 4 vil være identisk med dag 3, bortsett fra at arteriell blodgass også tas i hvile og under trening. Videre vil et venekateter settes inn i ante-cubital-venen og en løsning som inneholder 6 inerte gasser vil bli infundert for å tillate vurdering av ventilasjon-perfusjons-tilpasning ved bruk av multippel inertgasselimineringsteknikk (MIGET). Arterie- og venekateteret vil bli lagt inn av enten en sertifisert kardiolog eller respirolog. Ytterligere detaljer angående kateterisering og MIGET er detaljert nedenfor i resultatdelen.

Innblanding

Inhalert nitrogenoksidintervensjon: Inhalert NO er ​​en selektiv pulmonal vasodilator og har vist seg å forbedre blodstrømmen til godt ventilerte lungeområder (dvs. forbedre V̇A/Q̇-matching) under forhold med forhøyet vaskulær tonus. Inhalert NO har tidligere vist seg å senke pulmonalarterietrykket under trening hos alvorlige KOLS-pasienter, mens det ikke påvirker systemisk blodtrykk. Det er viktig å merke seg at en selektiv pulmonal vasodilator vil bli brukt i stedet for en intravenøst ​​infundert vasodilator (f.eks. prostacyklin) for å unngå systemisk vasodilatasjon, alvorlig arteriell hypotensjon og synkope. I samsvar med tidligere arbeid vil en standard 40 ppm dose av inhalert NO gis ved bruk av en ikke-repustende krets.

Statistisk analyse og tolkning: Uparet t-analyse vil bli brukt for å sammenligne demografi mellom KOLS-gruppen og kontrollene. En lineær regresjonsmodell med blandede effekter vil bli brukt for å evaluere endringer i V̇A/Q̇-ulikhet, spesifikt variasjonen i perfusjon (log SDQ, primært utfall), med intervensjonen. Faste effekter vil være intervensjon (placebo vs. iNO), arbeidsbelastning (hvile, 30 % V̇O2peak, effekt ved nadir V̇E/V̇CO2), periode (dvs. randomiseringsrekkefølge) og tilfeldige effekter vil representere deltakere og intervensjonsrekkefølge. Sex vil også inkluderes i modellen samt interaksjoner. Lignende modeller vil bli utviklet for hvert sekundært utfall (logg SDV, dødromsventilasjon, V̇E/V̇CO2). Hypoteser og andre aspekter (f.eks. bæreeffekt) vil bli vurdert ved å teste ulike kontraster.