El efecto del óxido nítrico inhalado en el intercambio de gases pulmonares en la EPOC (iNO)

FONDO

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno respiratorio típicamente causado por el tabaquismo y se caracteriza por la obstrucción de las vías respiratorias. La disnea de esfuerzo (falta de aire percibida) es un sello distintivo de la EPOC independientemente de la gravedad y es la razón principal de la intolerancia al ejercicio incluso en pacientes con EPOC leve. Se ha demostrado que la disnea en la EPOC reduce profundamente la calidad de vida del paciente, la actividad física y afecta la capacidad de los pacientes para completar las tareas diarias. Trabajos previos en EPOC leve han demostrado que la disnea de esfuerzo es el resultado de un mayor trabajo respiratorio durante el ejercicio, y que este mayor trabajo respiratorio proviene de: 1) una respuesta ventilatoria exagerada al ejercicio (es decir, aumento de la ventilación por minuto en relación con la producción de dióxido de carbono, V̇E/V̇CO2), y 2) limitación del flujo de aire (es decir, limitación del flujo espiratorio y la hiperinsuflación dinámica resultante). Gran parte del trabajo se ha centrado en mejorar la limitación del flujo de aire en la EPOC; sin embargo, se ha hecho muy poco para comprender y tratar la respuesta ventilatoria exagerada al ejercicio en la EPOC.

Varios estudios previos en EPOC leve han mostrado consistentemente una respuesta ventilatoria elevada (es decir, mayor V̇E/V̇CO2) durante el ejercicio. La respuesta elevada de V̇E/V̇CO2 al ejercicio parece ser clínicamente importante, ya que predice de forma independiente la mortalidad en la EPOC. Este aumento de V̇E/V̇CO2 en la EPOC leve parece ser secundario al aumento de la ventilación del espacio muerto (es decir, secciones del pulmón con ventilación, pero sin perfusión), y este aumento de la ventilación del espacio muerto da como resultado un aumento compensatorio en la ventilación total por minuto (es decir, aumento de V̇E/V̇CO2) para mantener una ventilación alveolar eficaz y una homeostasis de gases en sangre arterial.

Los mecanismos subyacentes para el aumento de la ventilación del espacio muerto y el V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio en la EPOC leve no están claros actualmente; sin embargo, las anomalías microvasculares pulmonares y la hipoperfusión de los capilares pulmonares son posibles mecanismos fisiopatológicos. La regulación a la baja de la biodisponibilidad del NO, secundaria a la reducción persistente de la NO sintasa endotelial (eNOS), contribuye a la disfunción del endotelio vascular pulmonar y al desarrollo de enfisema e hipertensión arterial pulmonar (HAP) en la EPOC. El óxido nítrico inhalado (ONi) se usa para tratar trastornos de la vasculatura pulmonar, como formas de HAP. Al aumentar la biodisponibilidad de NO, se mejora la función vascular pulmonar. Trabajos previos en pacientes con PAH han demostrado que las dosis clínicas típicas (20-40 partes por millón (ppm)) de iNO pueden reducir la resistencia vascular pulmonar y aumentar la capacidad de ejercicio (VO2máx). A pesar de la evidencia emergente de que la EPOC está asociada con la disfunción vascular pulmonar, existen investigaciones limitadas que investigan el ONi como una intervención terapéutica en la EPOC. Los investigadores completaron recientemente un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, que examinó la eficacia de 40 ppm de iNO en el VO2máx en la EPOC leve. En comparación con el placebo (aire ambiental inhalado), el iNO mejoró el VO2máx y la disnea en la EPOC secundariamente a una reducción de la ineficiencia ventilatoria (V̇E/V̇CO2), lo que sugiere que la disfunción vascular contribuye de manera importante a la ventilación, la disnea y la intolerancia al ejercicio en la EPOC leve.

La reducción en V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio con iNO sugeriría que iNO aumenta la perfusión microvascular pulmonar, lo que lleva a una mejor coincidencia de V̇A/Q̇, reducción de la ventilación del espacio muerto y, por lo tanto, reducción de la ventilación para una demanda metabólica dada. Sin embargo, esto debe demostrarse experimentalmente. El estándar de oro para la evaluación de la concordancia V̇A/Q̇ es la técnica de eliminación múltiple de gases inertes (MIGET), ya que esta técnica es capaz de cuantificar la concordancia V̇A/Q̇ por la distribución relativa de la ventilación (log SDV) y la perfusión (log SDQ)27. Además, MIGET permite la cuantificación del espacio muerto puro (secciones de ventilación sin perfusión) en comparación con las regiones altas de V̇A/Q̇ del pulmón (es decir, ventilación con baja perfusión relativa). En caso de que el iNO reduzca el espacio muerto y mejore el V̇A/Q̇, esto establecería claramente que la disfunción vascular (y no la destrucción vascular) contribuye al desajuste de V̇A/Q̇ en la EPOC leve, y que la reducción en V̇E/V̇CO2 y la mejora en la capacidad de ejercicio con iNO se explican mediante una mejor correspondencia V̇A/Q̇. Además, este hallazgo ayudaría a identificar un objetivo vascular para mejorar la disnea, la tolerancia al ejercicio y, por extensión, la calidad de vida en la EPOC.

PROPÓSITO Y DISEÑO DEL ESTUDIO

Propósito: Determinar el efecto del iNO sobre la demanda ventilatoria y la concordancia V̇A/Q̇ durante el ejercicio en individuos con EPOC.

Hipótesis: el NO inhalado reducirá la demanda ventilatoria durante el ejercicio, como consecuencia de la mejora de la correspondencia V̇A/Q̇ durante el ejercicio en personas con EPOC.

Diseño del estudio: Diseño cruzado doble ciego aleatorizado.

Protocolo de estudio: se completarán cuatro sesiones durante un período de 4 semanas en el siguiente orden:

Día 1): inscripción de participantes, historial médico, función pulmonar estándar y prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET). Día 2): Ecografía cardiaca en reposo. Día 3): Los participantes completarán dos condiciones experimentales separadas respirando aire de la habitación (placebo, 21 % O2, 79 % N2) o iNO (aire de la habitación con 40 ppm de NO). El orden de las condiciones se aleatorizará utilizando una metodología aleatoria oculta y el participante respirará a través del mismo aparato en ambas condiciones. Dentro de cada condición, los datos se recopilarán en 3 etapas: 1) en posición vertical de reposo, 2) durante el ejercicio al 30 % del VO2máx y 2) a la intensidad del ejercicio correspondiente a su nadir V̇E/V̇CO2 (carga de trabajo determinada durante CPET, y típicamente ~60% del VO2 pico). Todas las mediciones fisiológicas se completarán en cada etapa. Se dará un descanso de 15 minutos entre cada condición para permitir la recuperación y el lavado de NO. Día 4): Los participantes repetirán el protocolo de ejercicio como se describe en el Día 3, sin embargo, solo se obtendrán datos MIGET mientras que los datos del volumen pulmonar operativo no se recopilarán para garantizar datos MIGET de alta calidad. Cada visita durará aproximadamente 3 horas. El tiempo de duración total para cada participante será de aproximadamente 12 horas.

El día 1, los participantes completarán el procedimiento de consentimiento informado y serán evaluados para hacer ejercicio mediante un cuestionario de historial médico. Se someterán a pruebas de función pulmonar, ecocardiografía en reposo y ejercicio cardiopulmonar el mismo día. Los participantes pasarán aproximadamente tres horas en el laboratorio en este día de prueba.

El día 2, el participante se acostará en posición semisupina y descansará durante 5 minutos. Allí se medirá la función cardíaca y la presión sistólica arterial pulmonar mediante ecocardiografía. Las mediciones se realizarán mientras los participantes respiran aire de grado médico (aire ambiental) o aire ambiental titulado con 40 partes por millón de óxido nítrico.

En los días 3 y 4 (un día por semana en 2 semanas consecutivas), los participantes respirarán aire de calidad médica (aire ambiental) o aire ambiental titulado con 40 partes por millón de óxido nítrico y tendrán su flujo sanguíneo/gasto cardíaco, sangre arterial gas y gas espirado evaluados durante el ejercicio submáximo. Los participantes completarán ambas condiciones (aire ambiente y óxido nítrico) cada día, en orden aleatorio.

El día 3, el participante se acostará en decúbito supino y descansará durante 5 minutos. Su presión arterial en reposo se determinará mediante auscultación manual. El gasto cardíaco en reposo se evaluará mediante cardiografía de impedancia no invasiva y la saturación de oxígeno estimada con oximetría de pulso. La ventilación se medirá a partir del análisis de gases espirados. Después de estas medidas, el participante comenzará a respirar aire ambiente de calidad médica. Después de un período de lavado de 20 minutos, se repetirán los registros de ventilación, gasto cardíaco y saturación de oxígeno. Luego, los participantes harán ejercicio en un cicloergómetro mientras continúan respirando el aire de la habitación de grado médico y se repetirán todas las mediciones fisiológicas. Después de un breve descanso (mínimo de 15 minutos), se repetirán los 20 minutos de lavado y ejercicio en la condición de óxido nítrico. Los participantes pasarán aproximadamente tres horas en el laboratorio en este día de prueba.

El día 4 será idéntico al día 3 excepto, sin embargo, que también se tomarán muestras de gases en sangre arterial en reposo y durante el ejercicio. Además, se insertará un catéter venoso en la vena antecubital y se infundirá una solución que contiene 6 gases inertes para permitir la evaluación de la compatibilidad entre ventilación y perfusión mediante la técnica de eliminación de gases inertes múltiples (MIGET). El catéter arterial y venoso será insertado por un cardiólogo certificado o un respirólogo. Más detalles sobre el cateterismo y MIGET se detallan a continuación en la sección de resultados.

Intervención

Intervención de óxido nítrico inhalado: el NO inhalado es un vasodilatador pulmonar selectivo y se ha demostrado que mejora el flujo sanguíneo a áreas pulmonares bien ventiladas (es decir, mejorar la concordancia V̇A/Q̇) en condiciones con tono vascular elevado. Se ha demostrado previamente que el NO inhalado reduce la presión de la arteria pulmonar durante el ejercicio en pacientes con EPOC grave, sin afectar la presión arterial sistémica. Es importante tener en cuenta que se utilizará un vasodilatador pulmonar selectivo en lugar de un vasodilatador por infusión intravenosa (p. prostaciclina) para evitar la vasodilatación sistémica, la hipotensión arterial grave y el síncope. De acuerdo con el trabajo anterior, se administrará una dosis estándar de 40 ppm de NO inhalado mediante un circuito de no reinhalación.

Análisis estadístico e interpretación: se utilizará el análisis t no apareado para comparar los datos demográficos entre el grupo con EPOC y los controles. Se utilizará un modelo de regresión lineal de efectos mixtos para evaluar los cambios en la desigualdad V̇A/Q̇, específicamente la variabilidad en la perfusión (log SDQ, resultado primario), con la intervención. Los efectos fijos serán la intervención (placebo frente a iNO), la carga de trabajo (reposo, 30 % del VO2máx., producción de potencia en el nadir V̇E/V̇CO2), período (es decir, orden de aleatorización) y los efectos aleatorios representarán a los participantes y el orden de intervención. El sexo también se incluirá en el modelo, así como las interacciones. Se desarrollarán modelos similares para cada resultado secundario (log SDV, ventilación del espacio muerto, V̇E/V̇CO2). Hipótesis y otros aspectos (ej. efecto de arrastre) se evaluará probando varios contrastes.