Влияние вдыхаемого оксида азота на газообмен в легких при ХОБЛ (iNO)

ФОН

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это респираторное заболевание, обычно вызываемое курением и характеризующееся обструкцией дыхательных путей. Одышка при физической нагрузке (ощущаемая одышка) является отличительным признаком ХОБЛ независимо от степени тяжести и является основной причиной непереносимости физической нагрузки даже у пациентов с легкой формой ХОБЛ. Было показано, что одышка при ХОБЛ значительно снижает качество жизни пациентов, физическую активность и ухудшает способность пациентов выполнять повседневные задачи. Предыдущая работа по легкой форме ХОБЛ показала, что одышка при физической нагрузке является результатом увеличения работы дыхания во время упражнений, и что это увеличение работы дыхания происходит из-за: 1) преувеличенной дыхательной реакции на нагрузку (т. повышенная минутная вентиляция по сравнению с производством углекислого газа, V̇E/V̇CO2) и 2) ограничение воздушного потока (т.е. ограничение потока выдоха и результирующая динамическая гиперинфляция). Большая работа была сосредоточена на улучшении ограничения воздушного потока при ХОБЛ; однако очень мало было сделано для понимания и лечения чрезмерной дыхательной реакции на физическую нагрузку при ХОБЛ.

Несколько предыдущих исследований при ХОБЛ легкой степени неизменно демонстрировали повышенную дыхательную реакцию (т. больше V̇E/V̇CO2) во время тренировки. Повышенный ответ V̇E/V̇CO2 на физическую нагрузку представляется клинически важным, поскольку он независимо предсказывает смертность при ХОБЛ. Это увеличение V̇E/V̇CO2 при легкой форме ХОБЛ, по-видимому, является вторичным по отношению к увеличению вентиляции мертвого пространства (т. участки легкого с вентиляцией, но без перфузии), и это увеличение вентиляции мертвого пространства приводит к компенсаторному увеличению общей минутной вентиляции (т. увеличение V̇E/V̇CO2) для поддержания эффективной альвеолярной вентиляции и гомеостаза газов артериальной крови.

Механизм(ы), лежащий в основе увеличения вентиляции мертвого пространства и V̇E/V̇CO2 во время упражнений при ХОБЛ легкой степени тяжести, в настоящее время неясен; однако вероятными патофизиологическими механизмами являются легочные микрососудистые аномалии и гипоперфузия легочных капилляров. Снижение биодоступности NO, вторичное по отношению к постоянно сниженной эндотелиальной NO-синтазе (eNOS), способствует эндотелиальной дисфункции легочных сосудов и развитию как эмфиземы, так и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) при ХОБЛ. Ингаляционный оксид азота (iNO) используется для лечения нарушений легочной сосудистой системы, таких как формы ЛАГ. За счет увеличения биодоступности NO улучшается функция легочных сосудов. Предыдущая работа с пациентами с ЛАГ показала, что типичные клинические дозы (20-40 частей на миллион (ppm)) iNO могут снижать легочное сосудистое сопротивление и повышать толерантность к физической нагрузке (V̇O2peak). Несмотря на появляющиеся доказательства того, что ХОБЛ связана с дисфункцией легочных сосудов, существует ограниченное количество исследований, посвященных iNO как терапевтическому вмешательству при ХОБЛ. Исследователи недавно завершили рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась эффективность 40 частей на миллион iNO на V̇O2peak при легкой форме ХОБЛ. По сравнению с плацебо (вдыхаемый комнатный воздух) iNO улучшал V̇O2peak и одышку при ХОБЛ вторично по отношению к снижению вентиляционной неэффективности (V̇E/V̇CO2), предполагая, что сосудистая дисфункция является важным фактором, влияющим на вентиляцию, одышку и непереносимость физической нагрузки при легкой форме ХОБЛ.

Снижение V̇E/V̇CO2 во время упражнений с iNO предполагает, что iNO увеличивает легочную микроваскулярную перфузию, что приводит к улучшению соответствия V̇A/Q̇, уменьшению вентиляции мертвого пространства и, следовательно, уменьшению вентиляции для данной метаболической потребности. Однако это необходимо доказать экспериментально. Золотым стандартом для оценки соответствия VA/Q является метод множественной элиминации инертных газов (MIGET), поскольку этот метод позволяет количественно оценить соответствие VA/Q по относительному распределению вентиляции (log SDV) и перфузии (log SDQ)27. Кроме того, MIGET позволяет количественно определить чистое мертвое пространство (участки вентиляции без перфузии) по сравнению с областями легкого с высоким VA/Q (т.е. вентиляция с низкой относительной перфузией). Если iNO уменьшит мертвое пространство и улучшит VA/Q̇, это будет ясно установить, что сосудистая дисфункция (а не сосудистая деструкция) способствует несоответствию VA/Q̇ при легкой форме ХОБЛ, и что снижение VE/VCO2 и улучшение переносимости физической нагрузки при использовании iNO объясняется путем улучшенного сопоставления V̇A/Q̇. Кроме того, это открытие поможет определить сосудистую мишень для улучшения одышки, толерантности к физической нагрузке и повышения качества жизни при ХОБЛ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИЗАЙН

Цель: определить влияние iNO на вентиляционную потребность и соответствие VA/Q̇ во время физической нагрузки у лиц с ХОБЛ.

Гипотеза: вдыхание NO снизит потребность в вентиляции во время упражнений, вторично по отношению к улучшенному соотношению VA/Q̇ во время упражнений у людей с ХОБЛ.

Дизайн исследования: Рандомизированный двойной слепой перекрестный дизайн.

Протокол исследования: четыре сеанса будут проведены в течение 4-недельного периода в следующем порядке:

День 1): зачисление участников, история болезни, стандартная функция легких и кардиопульмональный нагрузочный тест (CPET). День 2): УЗИ сердца в покое. День 3): участники выполнят два отдельных экспериментальных условия, дыша либо комнатным воздухом (плацебо, 21% O2, 79% N2), либо iNO (комнатный воздух с 40 ppm NO). Порядок условий будет рандомизирован с использованием скрытой рандомизированной методологии, и участник будет дышать через один и тот же аппарат в обоих состояниях. В каждом состоянии данные будут собираться на 3 этапах: 1) в вертикальном положении в состоянии покоя, 2) во время упражнений при 30% пикового V̇O2 и 2) при интенсивности упражнений, соответствующей их надиру V̇E/V̇CO2 (рабочая нагрузка определяется во время CPET, и обычно ~60% V̇O2peak). Все физиологические измерения будут завершены на каждом этапе. Между каждым условием будет даваться 15-минутный перерыв для восстановления и вымывания NO. День 4): Участники будут повторять протокол упражнений, как описано в День 3, однако будут получены только данные MIGET, в то время как данные рабочего объема легких не будут собираться, чтобы обеспечить высокое качество данных MIGET. Каждое посещение займет около 3 часов. Общая продолжительность каждого участника составит примерно 12 часов.

В первый день участники завершат процедуру информированного согласия и будут проверены на выполнение упражнений с использованием анкеты истории болезни. В тот же день им проведут исследование функции легких, эхокардиографию в покое и сердечно-легочную пробу с нагрузкой. В этот день тестирования участники проведут в лаборатории около трех часов.

Во второй день участник будет лежать полулежа на спине и отдыхать в течение 5 минут. Затем с помощью эхокардиографии измеряют сердечную функцию и систолическое давление в легочной артерии. Измерения будут проводиться, когда участники дышат воздухом медицинского назначения (комнатным воздухом) или комнатным воздухом, оттитрованным 40 частей на миллион оксида азота.

В дни 3 и 4 (один день в неделю в течение 2 недель подряд) участники будут дышать воздухом медицинского назначения (комнатным воздухом) или комнатным воздухом, титрованным 40 частей на миллион оксида азота, и измерять кровоток/сердечный выброс, артериальную кровь. газ и выдыхаемый газ оцениваются во время субмаксимальных упражнений. Участники будут выполнять оба условия (комнатный воздух и оксид азота) каждый день в случайном порядке.

На 3-й день участник будет лежать на спине и отдыхать в течение 5 минут. Их кровяное давление в покое будет определяться с помощью ручной аускультации. Сердечный выброс в покое оценивают с помощью неинвазивной импедансной кардиографии, а насыщение кислородом оценивают с помощью пульсоксиметрии. Вентиляция будет измеряться по анализу выдыхаемого газа. После этих измерений участник начнет дышать комнатным воздухом медицинского класса. После 20-минутного периода промывки будут повторяться записи вентиляции, сердечного выброса и насыщения кислородом. Затем участники будут выполнять упражнения на велоэргометре, продолжая дышать комнатным воздухом медицинского класса, и все физиологические измерения будут повторяться. После короткого перерыва (минимум 15 минут) повторяется 20-минутная промывка и тренировка в условиях оксида азота. В этот день тестирования участники проведут в лаборатории около трех часов.

День 4 будет идентичен дню 3, за исключением того, что образцы газов артериальной крови также будут браться в покое и во время физической нагрузки. Кроме того, в переднелоктевую вену будет вставлен венозный катетер, и будет введен раствор, содержащий 6 инертных газов, чтобы можно было оценить соответствие вентиляции и перфузии с использованием метода множественной элиминации инертных газов (MIGET). Артериальный и венозный катетеры будут вставлены либо сертифицированным кардиологом, либо респирологом. Более подробная информация о катетеризации и MIGET приведена ниже в разделе результатов.

вмешательство

Вмешательство ингаляционного оксида азота: вдыхаемый NO является селективным легочным сосудорасширяющим средством и, как было показано, улучшает приток крови к хорошо вентилируемым областям легких (т. улучшить соответствие V̇A/Q̇) в условиях повышенного сосудистого тонуса. Ранее было показано, что вдыхание NO снижает давление в легочной артерии во время физических упражнений у пациентов с тяжелой ХОБЛ, не влияя при этом на системное артериальное давление. Важно отметить, что вместо вводимого внутривенно сосудорасширяющего средства будет использоваться селективный легочный сосудорасширяющий (например, простациклин) во избежание системной вазодилатации, выраженной артериальной гипотензии и обмороков. В соответствии с предыдущей работой стандартная доза вдыхаемого NO 40 частей на миллион будет вводиться с использованием контура без обратного дыхания.

Статистический анализ и интерпретация: Непарный t-анализ будет использоваться для сравнения демографических данных между группой ХОБЛ и контрольной группой. Модель линейной регрессии со смешанными эффектами будет использоваться для оценки изменений в неравенстве V̇A/Q̇, в частности, вариабельности перфузии (логарифм SDQ, первичный результат) при вмешательстве. Фиксированными эффектами будут вмешательство (плацебо против iNO), рабочая нагрузка (отдых, 30% V̇O2peak, выходная мощность при надире V̇E/V̇CO2), период (т.е. порядок рандомизации) и случайные эффекты будут представлять участников и порядок вмешательства. Секс также будет включен в модель, как и взаимодействия. Аналогичные модели будут разработаны для каждого вторичного исхода (логарифм SDV, вентиляция мертвого пространства, V̇E/V̇CO2). Гипотезы и другие аспекты (например, эффект переноса) будет оцениваться путем тестирования различных контрастов.