L'effet de l'oxyde nitrique inhalé sur les échanges gazeux pulmonaires dans la MPOC (iNO)

ARRIÈRE-PLAN

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est un trouble respiratoire généralement causé par le tabagisme et se caractérise par une obstruction des voies respiratoires. La dyspnée d'effort (essoufflement perçu) est une caractéristique de la MPOC, quelle que soit sa gravité, et constitue la principale raison de l'intolérance à l'exercice, même chez les patients atteints de MPOC légère. Il a été démontré que la dyspnée dans la BPCO réduit considérablement la qualité de vie et l'activité physique des patients et altère leur capacité à accomplir les tâches quotidiennes. Des travaux antérieurs sur la MPOC légère ont démontré que la dyspnée d'effort est le résultat d'un travail respiratoire accru pendant l'exercice, et que ce travail respiratoire accru provient : 1) d'une réponse ventilatoire exagérée à l'exercice (c. augmentation de la ventilation minute par rapport à la production de dioxyde de carbone, V̇E/V̇CO2), et 2) limitation du débit d'air (c.-à-d. limitation du débit expiratoire et hyperinflation dynamique qui en résulte). De nombreux travaux se sont concentrés sur l'amélioration de la limitation du débit d'air dans la MPOC ; cependant, très peu a été fait pour comprendre et traiter la réponse ventilatoire exagérée à l'exercice dans la BPCO.

Plusieurs études antérieures sur la MPOC légère ont systématiquement montré une réponse ventilatoire élevée (c.-à-d. plus grande V̇E/V̇CO2) pendant l'exercice. La réponse élevée V̇E/V̇CO2 à l'exercice semble être cliniquement importante, car elle prédit indépendamment la mortalité dans la BPCO. Cette augmentation de V̇E/V̇CO2 dans la BPCO légère semble être secondaire à une augmentation de la ventilation de l'espace mort (c.-à-d. sections du poumon avec ventilation, mais sans perfusion), et cette augmentation de la ventilation de l'espace mort entraîne une augmentation compensatoire de la ventilation minute totale (c'est-à-dire augmentation de V̇E/V̇CO2) pour maintenir une ventilation alvéolaire efficace et l'homéostasie des gaz du sang artériel.

Le ou les mécanismes sous-jacents de l'augmentation de la ventilation de l'espace mort et du V̇E/V̇CO2 pendant l'exercice dans la BPCO légère ne sont actuellement pas clairs ; cependant, les anomalies microvasculaires pulmonaires et l'hypoperfusion des capillaires pulmonaires sont des mécanismes physiopathologiques potentiels. La régulation à la baisse de la biodisponibilité du NO, secondaire à une réduction persistante de la NO synthase endothéliale (eNOS), contribue au dysfonctionnement endothélial vasculaire pulmonaire et au développement à la fois de l'emphysème et de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans la MPOC. L'oxyde nitrique inhalé (iNO) est utilisé pour traiter les troubles du système vasculaire pulmonaire tels que les formes d'HAP. En augmentant la biodisponibilité du NO, la fonction vasculaire pulmonaire est améliorée. Des travaux antérieurs chez des patients atteints d'HTAP ont montré que des doses cliniques typiques (20 à 40 parties par million (ppm)) d'iNO peuvent réduire la résistance vasculaire pulmonaire et augmenter la capacité d'exercice (V̇O2peak). Malgré les preuves émergentes que la MPOC est associée à un dysfonctionnement vasculaire pulmonaire, il existe peu de recherches portant sur l'iNO en tant qu'intervention thérapeutique dans la MPOC. Les chercheurs ont récemment terminé un essai contrôlé randomisé en double aveugle examinant l'efficacité de 40 ppm iNO sur le pic V̇O2 dans la BPCO légère. Par rapport au placebo (air ambiant inhalé), l'iNO a amélioré le pic de V̇O2 et la dyspnée dans la BPCO secondaire à une réduction de l'inefficacité ventilatoire (V̇E/V̇CO2), suggérant que le dysfonctionnement vasculaire est un contributeur important à la ventilation, à la dyspnée et à l'intolérance à l'exercice dans la BPCO légère.

La réduction de V̇E/V̇CO2 pendant l'exercice avec iNO suggérerait que iNO augmente la perfusion microvasculaire pulmonaire, conduisant à une meilleure correspondance V̇A/Q̇, à une réduction de la ventilation de l'espace mort et donc à une ventilation réduite pour une demande métabolique donnée. Cependant, cela doit être démontré expérimentalement. L'étalon-or pour l'évaluation de l'appariement V̇A/Q̇ est la technique d'élimination des gaz inertes multiples (MIGET), car cette technique est capable de quantifier l'appariement V̇A/Q̇ par la distribution relative de la ventilation (log SDV) et de la perfusion (log SDQ)27. En outre, MIGET permet la quantification de l'espace mort pur (sections de ventilation sans perfusion) par rapport aux régions pulmonaires à V̇A/Q̇ élevé (c'est-à-dire ventilation à faible perfusion relative). Si iNO réduisait l'espace mort et améliorait V̇A/Q̇, cela établirait clairement que le dysfonctionnement vasculaire (et non la destruction vasculaire) contribue à l'inadéquation V̇A/Q̇ dans la BPCO légère, et que la réduction de V̇E/V̇CO2 et l'amélioration de la capacité d'exercice avec iNO sont expliquées par une meilleure correspondance V̇A/Q̇. De plus, cette découverte aiderait à identifier une cible vasculaire pour améliorer la dyspnée, la tolérance à l'exercice et, par extension, la qualité de vie dans la MPOC.

OBJET ET CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Objectif : Déterminer l'effet de l'iNO sur la demande ventilatoire et l'appariement V̇A/Q̇ pendant l'exercice chez les personnes atteintes de MPOC.

Hypothèse : Le NO inhalé réduira la demande ventilatoire pendant l'exercice, secondaire à une meilleure correspondance V̇A/Q̇ pendant l'exercice chez les personnes atteintes de MPOC.

Conception de l'étude : conception croisée randomisée en double aveugle.

Protocole d'étude : Quatre sessions seront complétées sur une période de 4 semaines dans l'ordre suivant :

Jour 1): Inscription des participants, antécédents médicaux, fonction pulmonaire standard et test d'effort cardiopulmonaire (CPET). Jour 2) : Échographie cardiaque au repos. Jour 3) : Les participants rempliront deux conditions expérimentales distinctes en respirant soit l'air ambiant (placebo, 21 % d'O2, 79 % de N2) soit l'iNO (air ambiant avec 40 ppm de NO). L'ordre des conditions sera randomisé à l'aide d'une méthodologie randomisée cachée, et le participant respirera à travers le même appareil dans les deux conditions. Au sein de chaque condition, les données seront recueillies à 3 stades : 1) en position debout de repos, 2) pendant l'exercice à 30 % de V̇O2peak, et 2) à l'intensité d'exercice correspondant à leur nadir V̇E/V̇CO2 (charge de travail déterminée lors du CPET, et typiquement ~60% V̇O2peak). Toutes les mesures physiologiques seront complétées à chaque étape. Une pause de 15 minutes entre chaque condition sera accordée pour permettre la récupération et l'élimination du NO. Jour 4) : Les participants répéteront le protocole d'exercice tel que décrit au jour 3, cependant, seules les données MIGET seront obtenues pendant le fonctionnement des données de volume pulmonaire ne seront pas recueillies afin d'assurer des données MIGET de haute qualité. Chaque visite durera environ 3 heures. La durée totale de chaque participant sera d'environ 12 heures.

Le jour 1, les participants termineront la procédure de consentement éclairé et seront sélectionnés pour faire de l'exercice à l'aide d'un questionnaire sur les antécédents médicaux. Ils subiront la fonction pulmonaire, une échocardiographie au repos et des tests d'effort cardiopulmonaire le même jour. Les participants passeront environ trois heures dans le laboratoire lors de cette journée de test.

Le jour 2, le participant sera allongé en semi-décubitus dorsal et reposé pendant 5 minutes. La fonction cardiaque et la pression systolique artérielle pulmonaire seront ensuite mesurées par échocardiographie. Les mesures seront effectuées pendant que les participants respirent de l'air de qualité médicale (air ambiant) ou de l'air ambiant titré à 40 parties par million d'oxyde nitrique

Les jours 3 et 4 (un jour par semaine pendant 2 semaines consécutives), les participants respireront de l'air de qualité médicale (air ambiant) ou de l'air ambiant titré à 40 parties par million d'oxyde nitrique et auront leur débit sanguin/débit cardiaque, sang artériel gaz et gaz expiré évalués pendant l'exercice sous-maximal. Les participants rempliront les deux conditions (air ambiant et monoxyde d'azote) chaque jour, dans un ordre aléatoire.

Le jour 3, le participant sera couché sur le dos et reposé pendant 5 minutes. Leur tension artérielle au repos sera déterminée par auscultation manuelle. Le débit cardiaque au repos sera évalué à l'aide d'une cardiographie par impédance non invasive et la saturation en oxygène estimée par oxymétrie de pouls. La ventilation sera mesurée à partir de l'analyse des gaz expirés. Suite à ces mesures, le participant commencera à respirer de l'air ambiant de qualité médicale. Après une période de rodage de 20 minutes, les enregistrements de la ventilation, du débit cardiaque et de la saturation en oxygène seront répétés. Les participants s'exerceront ensuite sur un vélo ergomètre tout en continuant à respirer l'air ambiant de qualité médicale et toutes les mesures physiologiques seront répétées. Après une courte pause (minimum 15 minutes), le lavage de 20 minutes et la séance d'exercice seront répétés dans la condition d'oxyde nitrique. Les participants passeront environ trois heures dans le laboratoire lors de cette journée de test.

Le jour 4 sera identique au jour 3 sauf que les gaz sanguins artériels seront également prélevés au repos et pendant l'exercice. De plus, un cathéter veineux sera inséré dans la veine antéro-cubitale et une solution contenant 6 gaz inertes sera perfusée pour permettre l'évaluation de l'adéquation ventilation-perfusion à l'aide de la technique d'élimination des gaz inertes multiples (MIGET). Le cathéter artériel et veineux sera inséré par un cardiologue ou un pneumologue certifié. De plus amples détails concernant le cathétérisme et le MIGET sont détaillés ci-dessous dans la section des résultats.

Intervention

Intervention d'oxyde nitrique inhalé : Le NO inhalé est un vasodilatateur pulmonaire sélectif et il a été démontré qu'il améliore le flux sanguin vers les zones pulmonaires bien ventilées (c.-à-d. améliorer l'appariement V̇A/Q̇) dans des conditions de tonus vasculaire élevé. Il a déjà été démontré que le NO inhalé abaisse la pression artérielle pulmonaire pendant l'exercice chez les patients atteints de BPCO sévère, sans affecter la pression artérielle systémique. Il est important de noter qu'un vasodilatateur pulmonaire sélectif sera utilisé à la place d'un vasodilatateur perfusé par voie intraveineuse (par ex. prostacycline) pour éviter une vasodilatation systémique, une hypotension artérielle sévère et une syncope. Conformément aux travaux antérieurs, une dose standard de 40 ppm de NO inhalé sera administrée à l'aide d'un circuit sans réinhalation.

Analyse statistique et interprétation : Une analyse t non appariée sera utilisée pour comparer les données démographiques entre le groupe BPCO et les témoins. Un modèle de régression linéaire à effets mixtes sera utilisé pour évaluer les changements dans l'inégalité V̇A/Q̇, en particulier la variabilité de la perfusion (log SDQ, résultat principal), avec l'intervention. Les effets fixes seront l'intervention (placebo vs. iNO), la charge de travail (repos, 30 % V̇O2peak, puissance de sortie au nadir V̇E/V̇CO2), la période (c.-à-d. ordre de randomisation) et les effets aléatoires représenteront les participants et l'ordre d'intervention. Le sexe sera également inclus dans le modèle ainsi que les interactions. Des modèles similaires seront développés pour chaque résultat secondaire (log SDV, ventilation de l'espace mort, V̇E/V̇CO2). Hypothèses et autres aspects (par ex. effet résiduel) seront évalués en testant différents contrastes.