L'effetto dell'ossido nitrico inalato sullo scambio gassoso polmonare nella BPCO (iNO)

SFONDO

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un disturbo respiratorio tipicamente causato dal fumo ed è caratterizzato da ostruzione delle vie aeree. La dispnea da sforzo (dispnea percepita) è un segno distintivo della BPCO indipendentemente dalla gravità ed è la ragione principale dell'intolleranza all'esercizio anche nei pazienti con BPCO lieve. È stato dimostrato che la dispnea nella BPCO riduce profondamente la qualità della vita del paziente, l'attività fisica e compromette la capacità dei pazienti di completare le attività quotidiane. Precedenti studi sulla BPCO lieve hanno dimostrato che la dispnea da sforzo è il risultato di un aumento del lavoro respiratorio durante l'esercizio e che questo aumento del lavoro respiratorio deriva da: 1) una risposta ventilatoria esagerata all'esercizio (ad es. aumento della ventilazione minuto rispetto alla produzione di anidride carbonica, V̇E/V̇CO2) e 2) limitazione del flusso aereo (es. limitazione del flusso espiratorio e conseguente iperinflazione dinamica). Gran parte del lavoro si è concentrato sul miglioramento della limitazione del flusso aereo nella BPCO; tuttavia, molto poco è stato fatto per comprendere e trattare l'esagerata risposta ventilatoria all'esercizio nella BPCO.

Diversi studi precedenti sulla BPCO lieve hanno costantemente mostrato una risposta ventilatoria elevata (ad es. maggiore V̇E/V̇CO2) durante l'esercizio. L'elevata risposta V̇E/V̇CO2 all'esercizio sembra essere clinicamente importante, in quanto predice in modo indipendente la mortalità nella BPCO. Questo aumento di V̇E/V̇CO2 nella BPCO lieve sembra essere secondario all'aumento della ventilazione dello spazio morto (es. sezioni del polmone con ventilazione, ma senza perfusione), e questa maggiore ventilazione dello spazio morto si traduce in un aumento compensatorio della ventilazione minuto totale (cioè aumento di V̇E/V̇CO2) per mantenere un'efficace ventilazione alveolare e l'omeostasi dei gas nel sangue arterioso.

I meccanismi alla base dell'aumento della ventilazione dello spazio morto e del V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio nella BPCO lieve non sono attualmente chiari; tuttavia, le anomalie microvascolari polmonari e l'ipoperfusione dei capillari polmonari sono potenziali meccanismi fisiopatologici. La sottoregolazione della biodisponibilità di NO, secondaria alla persistentemente ridotta NO sintasi endoteliale (eNOS), contribuisce alla disfunzione dell'endotelio vascolare polmonare e allo sviluppo sia dell'enfisema che dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) nella BPCO. L'ossido nitrico inalato (iNO) è usato per trattare i disturbi del sistema vascolare polmonare come le forme di PAH. Aumentando la biodisponibilità di NO, la funzione vascolare polmonare è migliorata. Il lavoro precedente nei pazienti affetti da PAH ha dimostrato che dosi cliniche tipiche (20-40 parti per milione (ppm)) di iNO possono ridurre la resistenza vascolare polmonare e aumentare la capacità di esercizio (V̇O2peak). Nonostante l'evidenza emergente che la BPCO sia associata alla disfunzione vascolare polmonare, la ricerca sull'iNO come intervento terapeutico nella BPCO è limitata. I ricercatori hanno recentemente completato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco che esamina l'efficacia di 40 ppm di iNO sul V̇O2peak nella BPCO lieve. Rispetto al placebo (aria ambiente inalata), iNO ha migliorato il V̇O2peak e la dispnea nella BPCO in seguito a una riduzione dell'inefficienza ventilatoria (V̇E/V̇CO2), suggerendo che la disfunzione vascolare contribuisce in modo importante alla ventilazione, alla dispnea e all'intolleranza all'esercizio nella BPCO lieve.

La riduzione di V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio con iNO suggerirebbe che l'iNO aumenta la perfusione microvascolare polmonare, portando a una migliore corrispondenza V̇A/Q̇, ridotta ventilazione dello spazio morto e quindi ridotta ventilazione per una data richiesta metabolica. Tuttavia, questo deve essere dimostrato sperimentalmente. Il gold standard per la valutazione della corrispondenza V̇A/Q̇ è la tecnica di eliminazione multipla dei gas inerti (MIGET), in quanto questa tecnica è in grado di quantificare la corrispondenza V̇A/Q̇ in base alla distribuzione relativa della ventilazione (log SDV) e della perfusione (log SDQ)27. Inoltre, MIGET consente la quantificazione dello spazio morto puro (sezioni di ventilazione senza perfusione) rispetto alle regioni ad alto V̇A/Q̇ del polmone (ad es. ventilazione con bassa perfusione relativa). Se iNO dovesse ridurre lo spazio morto e migliorare V̇A/Q̇, ciò stabilirebbe chiaramente che la disfunzione vascolare (e non la distruzione vascolare) contribuisce al disallineamento V̇A/Q̇ nella BPCO lieve e che la riduzione di V̇E/V̇CO2 e il miglioramento della capacità di esercizio con iNO sono spiegati da una migliore corrispondenza V̇A/Q̇. Inoltre, questa scoperta aiuterebbe a identificare un obiettivo vascolare per migliorare la dispnea, la tolleranza all'esercizio e, per estensione, la qualità della vita nella BPCO.

SCOPO DI STUDIO E PROGETTAZIONE

Scopo: determinare l'effetto di iNO sulla domanda ventilatoria e sulla corrispondenza V̇A/Q̇ durante l'esercizio in soggetti con BPCO.

Ipotesi: l'NO inalato ridurrà la richiesta ventilatoria durante l'esercizio, secondariamente al miglioramento della corrispondenza V̇A/Q̇ durante l'esercizio nei soggetti con BPCO.

Disegno dello studio: disegno incrociato in doppio cieco randomizzato.

Protocollo di studio: quattro sessioni saranno completate in un periodo di 4 settimane nel seguente ordine:

Giorno 1): iscrizione dei partecipanti, anamnesi, funzionalità polmonare standard e test da sforzo cardiopolmonare (CPET). Giorno 2): Ecografia cardiaca a riposo. Giorno 3): i partecipanti completeranno due condizioni sperimentali separate respirando aria ambiente (placebo, 21% O2, 79% N2) o iNO (aria ambiente con 40 ppm NO). L'ordine delle condizioni verrà randomizzato utilizzando una metodologia randomizzata nascosta e il partecipante respirerà attraverso lo stesso apparato in entrambe le condizioni. All'interno di ogni condizione, i dati saranno raccolti in 3 fasi: 1) in posizione eretta a riposo, 2) durante l'esercizio al 30% del V̇O2peak, e 2) all'intensità dell'esercizio corrispondente al loro nadir V̇E/V̇CO2 (carico di lavoro determinato durante il CPET, e tipicamente ~60% V̇O2peak). Tutte le misurazioni fisiologiche saranno completate in ogni fase. Verrà concessa una pausa di 15 minuti tra ogni condizione per consentire il recupero e il lavaggio di NO. Giorno 4): i partecipanti ripeteranno il protocollo di esercizio come descritto nel Giorno 3, tuttavia, solo i dati MIGET verranno ottenuti durante l'operazione i dati sul volume polmonare non verranno raccolti in modo da garantire dati MIGET di alta qualità. Ogni visita durerà circa 3 ore. La durata complessiva per ciascun partecipante sarà di circa 12 ore.

Il giorno 1, i partecipanti completeranno la procedura di consenso informato e saranno sottoposti a screening per l'esercizio utilizzando un questionario sulla storia medica. Lo stesso giorno saranno sottoposti a funzionalità polmonare, ecocardiografia a riposo e test da sforzo cardiopolmonare. I partecipanti trascorreranno circa tre ore in laboratorio in questa giornata di test.

Il giorno 2, il partecipante giace in posizione semi-supina e riposa per 5 minuti. Là la funzione cardiaca e la pressione sistolica arteriosa polmonare saranno quindi misurate mediante ecocardiografia. Le misurazioni verranno effettuate mentre i partecipanti respirano aria di grado medico (aria della stanza) o aria della stanza titolata con 40 parti per milione di ossido nitrico

Nei giorni 3 e 4 (un giorno alla settimana in 2 settimane consecutive), i partecipanti respireranno aria di grado medico (aria della stanza) o aria della stanza titolata con 40 parti per milione di ossido nitrico e avranno il loro flusso sanguigno/gittata cardiaca, sangue arterioso gas e gas espirato valutati durante l'esercizio submassimale. I partecipanti completeranno entrambe le condizioni (aria della stanza e ossido nitrico) ogni giorno, in ordine casuale.

Il giorno 3, il partecipante giace supino e si riposa per 5 minuti. La loro pressione sanguigna a riposo sarà determinata mediante auscultazione manuale. La gittata cardiaca a riposo sarà valutata mediante cardiografia ad impedenza non invasiva e la saturazione di ossigeno stimata con pulsossimetria. La ventilazione sarà misurata dall'analisi del gas espirato. Dopo queste misurazioni, il partecipante inizierà a respirare aria della stanza di grado medico. Dopo un periodo di lavaggio di 20 minuti, verranno ripetute le registrazioni di ventilazione, gittata cardiaca e saturazione di ossigeno. I partecipanti si eserciteranno quindi su un cicloergometro continuando a respirare l'aria della stanza di grado medico e tutte le misurazioni fisiologiche verranno ripetute. Dopo una breve pausa (minimo 15 minuti), i 20 minuti di lavaggio e l'esercizio fisico verranno ripetuti in condizioni di ossido nitrico. I partecipanti trascorreranno circa tre ore in laboratorio in questa giornata di test.

Il giorno 4 sarà identico al giorno 3 tranne che, tuttavia, verrà prelevato anche il gas del sangue arterioso a riposo e durante l'esercizio. Inoltre, un catetere venoso verrà inserito nella vena antecubitale e verrà infusa una soluzione contenente 6 gas inerti per consentire la valutazione della corrispondenza ventilazione-perfusione utilizzando la tecnica di eliminazione multipla dei gas inerti (MIGET). Il catetere arterioso e venoso verrà inserito da un cardiologo o respirologo certificato. Ulteriori dettagli riguardanti la cateterizzazione e il MIGET sono descritti di seguito nella sezione dei risultati.

Intervento

Intervento con ossido nitrico inalato: l'ossido di azoto inalato è un vasodilatatore polmonare selettivo e ha dimostrato di migliorare il flusso sanguigno nelle aree polmonari ben ventilate (ad es. migliorare la corrispondenza V̇A/Q̇) in condizioni di elevato tono vascolare. L'NO inalato ha precedentemente dimostrato di abbassare la pressione dell'arteria polmonare durante l'esercizio nei pazienti con BPCO grave, senza influenzare la pressione arteriosa sistemica. È importante notare che verrà utilizzato un vasodilatatore polmonare selettivo invece di un vasodilatatore infuso per via endovenosa (ad es. prostaciclina) per evitare vasodilatazione sistemica, grave ipotensione arteriosa e sincope. Coerentemente con il lavoro precedente, verrà somministrata una dose standard di 40 ppm di NO inalato utilizzando un circuito di non respirazione.

Analisi statistica e interpretazione: l'analisi t non appaiata verrà utilizzata per confrontare i dati demografici tra il gruppo BPCO e i controlli. Verrà utilizzato un modello di regressione lineare a effetti misti per valutare i cambiamenti nella disuguaglianza V̇A/Q̇, in particolare la variabilità della perfusione (log SDQ, risultato primario), con l'intervento. Gli effetti fissi saranno intervento (placebo vs. iNO), carico di lavoro (riposo, 30% V̇O2peak, potenza erogata al nadir V̇E/V̇CO2), periodo (es. ordine di randomizzazione) e gli effetti casuali rappresenteranno i partecipanti e l'ordine di intervento. Anche il sesso sarà incluso nel modello così come le interazioni. Modelli simili saranno sviluppati per ciascun risultato secondario (log SDV, ventilazione dello spazio morto, V̇E/V̇CO2). Ipotesi e altri aspetti (es. effetto di riporto) sarà valutato testando diversi contrasti.