Wpływ wziewnego tlenku azotu na wymianę gazową w płucach w POChP (iNO)

TŁO

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest zaburzeniem układu oddechowego, zwykle powodowanym przez palenie tytoniu i charakteryzującym się niedrożnością dróg oddechowych. Duszność wysiłkowa (odczuwana duszność) jest cechą charakterystyczną POChP niezależnie od ciężkości i jest główną przyczyną nietolerancji wysiłku nawet u pacjentów z łagodną postacią POChP. Wykazano, że duszność w przebiegu POChP znacznie obniża jakość życia pacjentów, ich aktywność fizyczną i upośledza zdolność pacjentów do wykonywania codziennych zadań. Wcześniejsze prace dotyczące łagodnej POChP wykazały, że duszność wysiłkowa jest wynikiem zwiększonej pracy oddechowej podczas ćwiczeń i że ta zwiększona praca oddechowa wynika z: 1) przesadnej odpowiedzi oddechowej na wysiłek fizyczny (tj. zwiększona wentylacja minutowa w stosunku do produkcji dwutlenku węgla, V̇E/V̇CO2) oraz 2) ograniczenie przepływu powietrza (tj. ograniczenie przepływu wydechowego i wynikająca z tego dynamiczna hiperinflacja). Wiele prac poświęcono poprawie ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe w POChP; jednak niewiele zrobiono, aby zrozumieć i leczyć nadmierną reakcję oddechową na ćwiczenia w POChP.

Kilka wcześniejszych badań dotyczących łagodnej POChP konsekwentnie wykazało podwyższoną odpowiedź wentylacyjną (tj. większe V̇E/V̇CO2) podczas ćwiczeń. Podwyższona odpowiedź V̇E/V̇CO2 na wysiłek wydaje się mieć znaczenie kliniczne, ponieważ niezależnie przewiduje śmiertelność w POChP. To zwiększone V̇E/V̇CO2 w łagodnej POChP wydaje się być wtórne do zwiększonej wentylacji przestrzeni martwej (tj. części płuc z wentylacją, ale bez perfuzji), a zwiększona wentylacja przestrzeni martwej powoduje kompensacyjny wzrost całkowitej wentylacji minutowej (tj. zwiększone V̇E/V̇CO2) w celu utrzymania skutecznej wentylacji pęcherzykowej i homeostazy gazometrii krwi tętniczej.

Mechanizmy leżące u podstaw zwiększonej wentylacji przestrzeni martwej i V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń w łagodnej POChP są obecnie niejasne; jednakże nieprawidłowości mikrokrążenia płucnego i hipoperfuzja naczyń włosowatych płuc są potencjalnymi mechanizmami patofizjologicznymi. Zmniejszenie biodostępności NO, wtórne do uporczywie zmniejszonej śródbłonkowej syntazy NO (eNOS), przyczynia się do dysfunkcji śródbłonka naczyń płucnych i rozwoju zarówno rozedmy płuc, jak i tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) w POChP. Wziewny tlenek azotu (iNO) jest stosowany w leczeniu zaburzeń układu naczyniowego płuc, takich jak formy PAH. Poprzez zwiększenie biodostępności NO poprawia się czynność naczyń płucnych. Wcześniejsze prace nad pacjentami z PAH wykazały, że typowe dawki kliniczne (20-40 części na milion (ppm)) iNO mogą zmniejszać płucny opór naczyniowy i zwiększać wydolność wysiłkową (V̇O2peak). Pomimo pojawiających się dowodów na to, że POChP jest związana z dysfunkcją naczyń płucnych, istnieją ograniczone badania oceniające iNO jako interwencję terapeutyczną w POChP. Badacze niedawno zakończyli randomizowaną, podwójnie ślepą próbę kontrolną, badającą skuteczność 40 ppm iNO na V̇O2peak w łagodnej POChP. W porównaniu z placebo (wdychane powietrze z pomieszczenia), iNO poprawił V̇O2peak i duszność w POChP wtórnie do zmniejszenia niewydolności oddechowej (V̇E/V̇CO2), co sugeruje, że dysfunkcja naczyniowa jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do wentylacji, duszności i nietolerancji wysiłku w łagodnej POChP.

Zmniejszenie V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń z iNO sugerowałoby, że iNO zwiększa perfuzję mikrokrążenia płucnego, prowadząc do lepszego dopasowania V̇A/Q̇, zmniejszonej wentylacji przestrzeni martwej, a tym samym zmniejszonej wentylacji dla danego zapotrzebowania metabolicznego. Trzeba to jednak wykazać doświadczalnie. Złotym standardem oceny dopasowania V̇A/Q̇ jest technika eliminacji wielu gazów obojętnych (MIGET), ponieważ technika ta jest w stanie określić ilościowo dopasowanie V̇A/Q̇ poprzez względny rozkład wentylacji (log SDV) i perfuzji (log SDQ)27. Ponadto MIGET pozwala na ilościowe określenie czystej przestrzeni martwej (sekcje wentylacji bez perfuzji) w porównaniu z obszarami płuc o wysokim V̇A/Q̇ (tj. wentylacja z niską perfuzją względną). Jeśli iNO zmniejszy martwą przestrzeń i poprawi V̇A/Q̇, to jednoznacznie ustali, że dysfunkcja naczyń (a nie zniszczenie naczyń) przyczynia się do niedopasowania V̇A/Q̇ w łagodnej POChP, oraz że wyjaśniono zmniejszenie V̇E/V̇CO2 i poprawę wydolności wysiłkowej za pomocą iNO dzięki ulepszonemu dopasowaniu V̇A/Q̇. Ponadto odkrycie to pomogłoby zidentyfikować cel naczyniowy w celu poprawy duszności, tolerancji wysiłku, a co za tym idzie, jakości życia w POChP.

CEL I PROJEKT STUDIÓW

Cel: Określenie wpływu iNO na zapotrzebowanie wentylacyjne i dopasowanie V̇A/Q̇ podczas wysiłku fizycznego u osób z POChP.

Hipoteza: Wdychany NO zmniejszy zapotrzebowanie na wentylację podczas ćwiczeń, wtórnie do lepszego dopasowania V̇A / Q̇ podczas ćwiczeń u osób z POChP.

Projekt badania: Randomizowany projekt krzyżowy z podwójnie ślepą próbą.

Protokół badania: Cztery sesje zostaną zakończone w ciągu 4 tygodni w następującej kolejności:

Dzień 1): Rekrutacja uczestników, historia medyczna, standardowa czynność płuc i test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy (CPET). Dzień 2): Spoczynkowe USG serca. Dzień 3): Uczestnicy przejdą dwa oddzielne warunki eksperymentalne, oddychając powietrzem pokojowym (placebo, 21% O2, 79% N2) lub iNO (powietrze pokojowe z 40 ppm NO). Kolejność warunków zostanie wybrana losowo przy użyciu ukrytej, losowej metodologii, a uczestnik będzie oddychał przez identyczny aparat w obu warunkach. W ramach każdego warunku dane będą zbierane na 3 etapach: 1) w spoczynkowej pozycji pionowej, 2) podczas ćwiczeń przy 30% V̇O2peak i 2) przy intensywności ćwiczeń odpowiadającej ich nadirowi V̇E/V̇CO2 (obciążenie pracą określone podczas CPET, i typowo ~60% V̇O2peak). Na każdym etapie zostaną zakończone wszystkie pomiary fizjologiczne. 15-minutowa przerwa między każdym stanem będzie przewidziana, aby umożliwić regenerację i wypłukanie NO. Dzień 4): Uczestnicy powtórzą protokół ćwiczeń, jak opisano w dniu 3, jednak podczas operacji dane dotyczące objętości płuc nie będą gromadzone tylko dane MIGET, aby zapewnić wysoką jakość danych MIGET. Każda wizyta zajmie około 3 godzin. Całkowity czas trwania każdego uczestnika wyniesie około 12 godzin.

Pierwszego dnia uczestnicy wypełnią procedurę świadomej zgody i zostaną przebadani pod kątem ćwiczeń za pomocą kwestionariusza historii medycznej. Tego samego dnia zostaną poddani badaniu czynności płuc, spoczynkowej echokardiografii i badaniu wysiłkowemu krążeniowo-oddechowemu. Tego dnia uczestnicy spędzą w laboratorium około trzech godzin.

Drugiego dnia uczestnik będzie leżał w pozycji półleżącej i odpoczywał przez 5 minut. Następnie za pomocą echokardiografii zostanie zmierzona funkcja serca i ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej. Pomiary zostaną wykonane, podczas gdy uczestnicy oddychają powietrzem klasy medycznej (powietrze pokojowe) lub powietrzem pokojowym miareczkowanym na 40 części na milion tlenku azotu

W dniach 3 i 4 (jeden dzień w tygodniu przez 2 kolejne tygodnie) uczestnicy będą oddychać powietrzem klasy medycznej (powietrze pokojowe) lub powietrzem pokojowym o zawartości 40 części na milion tlenku azotu i mierzą przepływ krwi/pojemność serca, krew tętniczą gaz i wydychany gaz oceniane podczas ćwiczeń submaksymalnych. Uczestnicy wypełniają oba warunki (powietrze w pomieszczeniu i tlenek azotu) każdego dnia, w przypadkowej kolejności.

Trzeciego dnia uczestnik położy się na plecach i odpocznie przez 5 minut. Ich spoczynkowe ciśnienie krwi zostanie określone za pomocą ręcznego osłuchiwania. Spoczynkowa pojemność minutowa serca zostanie oceniona za pomocą nieinwazyjnej kardiografii impedancyjnej, a nasycenie tlenem oszacowane za pomocą pulsoksymetrii. Wentylacja zostanie zmierzona na podstawie analizy wydychanego gazu. Po tych pomiarach uczestnik zacznie oddychać powietrzem klasy medycznej. Po 20-minutowym okresie „wymywania” powtórzone zostaną rejestracje wentylacji, pojemności minutowej serca i nasycenia tlenem. Następnie uczestnicy będą ćwiczyć na ergometrze rowerowym, kontynuując oddychanie powietrzem klasy medycznej, a wszystkie pomiary fizjologiczne zostaną powtórzone. Po krótkiej przerwie (minimum 15 minut), 20-minutowa seria mycia i ćwiczeń zostanie powtórzona w warunkach tlenku azotu. Tego dnia uczestnicy spędzą w laboratorium około trzech godzin.

Dzień 4 będzie taki sam jak dzień 3, z tym wyjątkiem, że gazometrię krwi tętniczej będzie również pobierać w spoczynku i podczas ćwiczeń. Ponadto cewnik żylny zostanie wprowadzony do żyły przedłokciowej i podany zostanie roztwór zawierający 6 gazów obojętnych, aby umożliwić ocenę dopasowania wentylacji do perfuzji przy użyciu techniki eliminacji wielu gazów obojętnych (MIGET). Cewnik tętniczy i żylny zostanie wprowadzony przez certyfikowanego kardiologa lub respirologa. Dalsze szczegóły dotyczące cewnikowania i MIGET są wyszczególnione poniżej w części dotyczącej wyników.

Interwencja

Wziewny tlenek azotu Interwencja: Wdychany NO jest selektywnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i wykazano, że poprawia przepływ krwi do dobrze wentylowanych obszarów płuc (tj. poprawić dopasowanie V̇A/Q̇) w stanach z podwyższonym napięciem naczyniowym. Wcześniej wykazano, że wdychany NO obniża ciśnienie w tętnicy płucnej podczas ćwiczeń u pacjentów z ciężką POChP, nie wpływając jednocześnie na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi. Należy zauważyć, że zamiast leku rozszerzającego naczynia krwionośne podawanego we wlewie dożylnym zostanie zastosowany selektywny lek rozszerzający naczynia płucne (np. prostacykliny), aby uniknąć rozszerzenia naczyń ogólnoustrojowych, ciężkiego niedociśnienia tętniczego i omdlenia. Zgodnie z wcześniejszymi pracami, standardowa dawka 40 ppm wdychanego NO będzie podawana przy użyciu obwodu bez ponownego wdychania.

Analiza statystyczna i interpretacja: Niesparowana analiza t zostanie wykorzystana do porównania danych demograficznych między grupą POChP a grupą kontrolną. Model regresji liniowej efektów mieszanych zostanie wykorzystany do oceny zmian nierówności V̇A/Q̇, w szczególności zmienności perfuzji (log SDQ, główny wynik) w przypadku interwencji. Efektami stałymi będą interwencja (placebo vs. iNO), obciążenie pracą (odpoczynek, 30% V̇O2peak, moc wyjściowa przy nadir V̇E/V̇CO2), okres (tj. kolejność randomizacji), a efekty losowe będą reprezentować uczestników i kolejność interwencji. W modelu uwzględniony zostanie również seks oraz interakcje. Podobne modele zostaną opracowane dla każdego drugorzędnego wyniku (log SDV, wentylacja przestrzeni martwej, V̇E/V̇CO2). Hipotezy i inne aspekty (np. efekt przeniesienia) zostanie oceniony poprzez przetestowanie różnych kontrastów.