Het effect van geïnhaleerd stikstofmonoxide op pulmonale gasuitwisseling bij COPD (iNO)

ACHTERGROND

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een aandoening van de luchtwegen die doorgaans wordt veroorzaakt door roken en wordt gekenmerkt door luchtwegobstructie. Inspanningsdyspnoe (waargenomen kortademigheid) is een kenmerk van COPD ongeacht de ernst en is de belangrijkste reden voor inspanningsintolerantie, zelfs bij patiënten met milde COPD. Van kortademigheid bij COPD is aangetoond dat het de kwaliteit van leven en de fysieke activiteit van de patiënt aanzienlijk vermindert en het vermogen van de patiënt om dagelijkse taken uit te voeren, aantast. Eerder werk bij milde COPD heeft aangetoond dat inspanningsdyspnoe het resultaat is van meer ademhalingsinspanning tijdens inspanning, en dat deze verhoogde ademhalingsinspanning het gevolg is van: 1) een overdreven ademhalingsreactie op inspanning (d.w.z. verhoogde minuutventilatie ten opzichte van kooldioxideproductie, V̇E/V̇CO2), en 2) beperking van de luchtstroom (d.w.z. uitademingsstroombeperking en resulterende dynamische hyperinflatie). Veel werk is gericht op het verbeteren van de luchtstroombeperking bij COPD; er is echter heel weinig gedaan om de overdreven ademhalingsreactie op inspanning bij COPD te begrijpen en te behandelen.

Verschillende eerdere onderzoeken bij milde COPD hebben consequent een verhoogde ademhalingsrespons aangetoond (d.w.z. grotere V̇E/V̇CO2) tijdens inspanning. De verhoogde V̇E/V̇CO2-respons op inspanning lijkt klinisch belangrijk te zijn, aangezien het onafhankelijk de mortaliteit bij COPD voorspelt. Deze verhoogde V̇E/V̇CO2 bij milde COPD lijkt secundair te zijn aan verhoogde doderuimteventilatie (d.w.z. delen van de long met beademing, maar zonder perfusie), en deze verhoogde doderuimteventilatie resulteert in een compenserende toename van de totale minuutventilatie (d.w.z. verhoogde V̇E/V̇CO2) om effectieve alveolaire ventilatie en arteriële bloedgashomeostase te behouden.

Het (de) onderliggende mechanisme(n) voor de verhoogde doderuimteventilatie en V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning bij milde COPD is momenteel onduidelijk; pulmonale microvasculaire afwijkingen en hypoperfusie van longcapillairen zijn echter potentiële pathofysiologische mechanismen. Downregulatie van de biologische beschikbaarheid van NO, secundair aan aanhoudend verminderde endotheliale NO-synthase (eNOS), draagt ​​bij aan pulmonale vasculaire endotheliale disfunctie en de ontwikkeling van zowel emfyseem als pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bij COPD. Geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO) wordt gebruikt voor de behandeling van aandoeningen van de longvaatstelsels, zoals vormen van PAH. Door de biologische beschikbaarheid van NO te verhogen, wordt de longvasculaire functie verbeterd. Eerder werk bij PAH-patiënten heeft aangetoond dat typische klinische doses (20-40 delen per miljoen (ppm)) van iNO de pulmonale vasculaire weerstand kunnen verminderen en de inspanningscapaciteit (V̇O2peak) kunnen verhogen. Ondanks opkomend bewijs dat COPD geassocieerd is met pulmonale vasculaire disfunctie, is er beperkt onderzoek gedaan naar iNO als een therapeutische interventie bij COPD. De onderzoekers hebben onlangs een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie voltooid waarin de effectiviteit van 40 ppm iNO op V̇O2peak bij milde COPD werd onderzocht. In vergelijking met placebo (ingeademde kamerlucht) verbeterde iNO de V̇O2-piek en kortademigheid bij COPD secundair aan een vermindering van de ventilatoire inefficiëntie (V̇E/V̇CO2), wat suggereert dat vasculaire disfunctie een belangrijke bijdrage levert aan ventilatie, kortademigheid en inspanningsintolerantie bij milde COPD.

De vermindering van V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning met iNO suggereert dat iNO de pulmonale microvasculaire perfusie verhoogt, wat leidt tot verbeterde V̇A/Q̇-matching, verminderde doderuimteventilatie en dus verminderde ventilatie voor een bepaalde metabolische vraag. Dit moet echter proefondervindelijk worden aangetoond. De gouden standaard voor de evaluatie van V̇A/Q̇-matching is de meervoudige inerte gas-eliminatietechniek (MIGET), aangezien deze techniek in staat is om V̇A/Q̇-matching te kwantificeren door de relatieve verdeling van ventilatie (log SDV) en perfusie (log SDQ)27. Verder maakt MIGET kwantificering mogelijk van pure dode ruimte (secties van ventilatie zonder perfusie) in vergelijking met hoge V̇A/Q̇-gebieden van de long (d.w.z. beademing met lage relatieve perfusie). Als iNO dode ruimte zou verminderen en V̇A/Q̇ zou verbeteren, zou dit duidelijk aantonen dat vasculaire disfunctie (en niet vasculaire vernietiging) bijdraagt ​​aan V̇A/Q̇-mismatch bij milde COPD, en dat de vermindering van V̇E/V̇CO2 en verbetering van de inspanningscapaciteit met iNO wordt verklaard door verbeterde V̇A/Q̇-matching. Verder zou deze bevinding helpen bij het identificeren van een vasculair doelwit om dyspnoe, inspanningstolerantie en bij uitbreiding de kwaliteit van leven bij COPD te verbeteren.

STUDIE DOEL EN ONTWERP

Doel: bepalen van het effect van iNO op de beademingsvraag en V̇A/Q̇-matching tijdens inspanning bij personen met COPD.

Hypothese: Geïnhaleerde NO vermindert de beademingsbehoefte tijdens inspanning, secundair aan verbeterde V̇A/Q̇-matching tijdens inspanning bij personen met COPD.

Studieopzet: gerandomiseerd dubbelblind cross-over design.

Studieprotocol: Vier sessies zullen worden voltooid over een periode van 4 weken in de volgende volgorde:

Dag 1): Inschrijving deelnemer, medische geschiedenis, standaard longfunctie en cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Dag 2): Cardiale echografie in rust. Dag 3): Deelnemers voltooien twee afzonderlijke experimentele omstandigheden waarbij ze ofwel kamerlucht (placebo, 21% O2, 79% N2) of iNO (kamerlucht met 40 ppm NO) inademen. De volgorde van condities wordt gerandomiseerd met behulp van een verborgen gerandomiseerde methode, en de deelnemer ademt door hetzelfde apparaat in beide condities. Binnen elke conditie worden gegevens verzameld in 3 fasen: 1) in rechtopstaande rustpositie, 2) tijdens inspanning bij 30% van V̇O2peak, en 2) bij de trainingsintensiteit die overeenkomt met hun nadir V̇E/V̇CO2 (belasting bepaald tijdens CPET, en typisch ~60% V̇O2peak). Alle fysiologische metingen worden in elke fase uitgevoerd. Tussen elke conditie wordt een pauze van 15 minuten gehouden om herstel en uitspoeling van NO mogelijk te maken. Dag 4): Deelnemers herhalen het inspanningsprotocol zoals beschreven in Dag 3, maar er worden alleen MIGET-gegevens verkregen tijdens het opereren. Er worden geen longvolumegegevens verzameld om MIGET-gegevens van hoge kwaliteit te garanderen. Elk bezoek duurt ongeveer 3 uur. De totale tijdsduur voor elke deelnemer is ongeveer 12 uur.

Op dag 1 voltooien de deelnemers de procedure voor geïnformeerde toestemming en worden ze gescreend op lichaamsbeweging met behulp van een vragenlijst over de medische geschiedenis. Ze ondergaan op dezelfde dag longfunctie-, rust-echocardiografie en cardiopulmonale inspanningstesten. De deelnemers zullen op deze testdag ongeveer drie uur in het laboratorium doorbrengen.

Op dag 2 ligt de deelnemer half op zijn rug en krijgt hij 5 minuten rust. Daar worden de hartfunctie en de pulmonale arteriële systolische druk gemeten met behulp van echocardiografie. Er worden metingen uitgevoerd terwijl de deelnemers ademen, lucht van medische kwaliteit inademen (kamerlucht) of kamerlucht getitreerd met 40 delen per miljoen stikstofmonoxide

Op dag 3 en 4 (één dag per week in 2 opeenvolgende weken) ademen de deelnemers lucht van medische kwaliteit (kamerlucht) of kamerlucht getitreerd met 40 delen per miljoen stikstofmonoxide in en laten hun bloedstroom/cardiale output, arterieel bloed gas en uitgeademd gas geëvalueerd tijdens submaximale inspanning. De deelnemers zullen beide condities (kamerlucht & stikstofmonoxide) elke dag in willekeurige volgorde voltooien.

Op dag 3 ligt de deelnemer op zijn rug en krijgt hij 5 minuten rust. Hun bloeddruk in rust zal worden bepaald met behulp van handmatige auscultatie. Het hartminuutvolume in rust wordt geëvalueerd met behulp van niet-invasieve impedantiecardiografie en de zuurstofverzadiging wordt geschat met pulsoximetrie. Ventilatie wordt gemeten aan de hand van uitgeademde gasanalyse. Na deze metingen begint de deelnemer kamerlucht van medische kwaliteit in te ademen. Na een inwasperiode van 20 minuten worden de opnames van ventilatie, hartminuutvolume en zuurstofsaturatie herhaald. Deelnemers oefenen vervolgens op een fietsergometer terwijl ze de kamerlucht van medische kwaliteit blijven inademen en alle fysiologische metingen worden herhaald. Na een korte pauze (minimaal 15 minuten) wordt de 20 minuten durende wasbeurt en oefenperiode herhaald in de toestand van stikstofmonoxide. De deelnemers zullen op deze testdag ongeveer drie uur in het laboratorium doorbrengen.

Dag 4 is identiek aan dag 3, behalve dat arterieel bloedgas ook in rust en tijdens inspanning wordt afgenomen. Verder zal een veneuze katheter in de ante-cubitale ader worden ingebracht en zal een oplossing met 6 inerte gassen worden geïnfuseerd om beoordeling van ventilatie-perfusie-matching mogelijk te maken met behulp van de meervoudige inerte gas-eliminatietechniek (MIGET). De arteriële en veneuze katheter wordt ingebracht door een gediplomeerde cardioloog of ademhalingsspecialist. Verdere details met betrekking tot katheterisatie en MIGET worden hieronder beschreven in het gedeelte Uitkomsten.

Interventie

Geïnhaleerde stikstofmonoxide-interventie: geïnhaleerde NO is een selectieve pulmonale vasodilatator en het is aangetoond dat het de bloedtoevoer naar goed geventileerde longgebieden (d.w.z. V̇A/Q̇-matching verbeteren) bij aandoeningen met verhoogde vasculaire tonus. Eerder is aangetoond dat geïnhaleerde NO de pulmonale arteriële druk verlaagt tijdens inspanning bij ernstige COPD-patiënten, zonder de systemische bloeddruk te beïnvloeden. Het is belangrijk op te merken dat een selectieve pulmonale vasodilatator zal worden gebruikt in plaats van een intraveneus toegediende vasodilatator (bijv. prostacycline) om systemische vasodilatatie, ernstige arteriële hypotensie en syncope te voorkomen. In overeenstemming met eerder werk zal een standaarddosis van 40 ppm geïnhaleerde NO worden toegediend met behulp van een circuit zonder rebreathing.

Statistische analyse en interpretatie: ongepaarde t-analyse zal worden gebruikt om de demografische gegevens tussen de COPD-groep en de controles te vergelijken. Een lineair regressiemodel met gemengde effecten zal worden gebruikt om veranderingen in V̇A/Q̇-ongelijkheid te evalueren, met name de variabiliteit in perfusie (log SDQ, primaire uitkomst), met de interventie. Vaste effecten zijn interventie (placebo versus iNO), werkbelasting (rust, 30% V̇O2peak, uitgangsvermogen op nadir V̇E/V̇CO2), periode (d.w.z. randomisatievolgorde) en willekeurige effecten vertegenwoordigen deelnemers en interventievolgorde. Seks zal ook in het model worden opgenomen, evenals interacties. Soortgelijke modellen zullen worden ontwikkeld voor elk secundair resultaat (log SDV, dode ruimte ventilatie, V̇E/V̇CO2). Hypothesen en andere aspecten (bijv. verslepingseffect) worden beoordeeld door verschillende contrasten te testen.