Hengitetyn typpioksidin vaikutus keuhkokaasun vaihtoon COPD:ssä (iNO)

TAUSTA

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) on tyypillisesti tupakoinnin aiheuttama hengitystiehäiriö, jolle on ominaista hengitysteiden tukkeutuminen. Rasituksen aiheuttama hengenahdistus (koettu hengenahdistus) on keuhkoahtaumataudin tunnusmerkki sen vakavuudesta riippumatta ja se on ensisijainen syy liikunta-intoleranssiin myös potilailla, joilla on lievä keuhkoahtaumatauti. Hengenahduksen on osoitettu heikentävän syvästi potilaan elämänlaatua, fyysistä aktiivisuutta ja heikentävän potilaiden kykyä suorittaa päivittäisiä tehtäviä. Aikaisempi työ lievään keuhkoahtaumatautiin liittyen on osoittanut, että rasituksen aiheuttama hengenahdistus on seurausta lisääntyneestä hengitystyöstä rasituksen aikana ja että tämä lisääntynyt hengitystyö johtuu: 1) liiallisesta hengitysvasteesta rasituksessa (ts. lisääntynyt minuuttituuletus verrattuna hiilidioksidin tuotantoon, V̇E/V̇CO2) ja 2) ilmavirran rajoitus (ts. uloshengitysvirtauksen rajoitus ja siitä johtuva dynaaminen hyperinflaatio). Suuri työ on keskittynyt ilmavirran rajoittamisen parantamiseen COPD:ssä; kuitenkin hyvin vähän on tehty keuhkoahtaumatautiin liittyvien liioiteltujen hengitysvasteiden ymmärtämiseksi ja hoitamiseksi.

Useat aiemmat tutkimukset lievästä COPD:stä ovat johdonmukaisesti osoittaneet kohonnutta hengitysvastetta (esim. suurempi V̇E/V̇CO2) harjoituksen aikana. Kohonnut V̇E/V̇CO2-vaste harjoitteluun näyttää olevan kliinisesti tärkeä, koska se ennustaa itsenäisesti kuolleisuutta keuhkoahtaumatautiin. Tämä kohonnut V̇E/V̇CO2 lievässä keuhkoahtaumataudissa näyttää olevan toissijainen kuolleiden tilan tuuletuksen lisääntymiseen (ts. keuhkojen osat, joissa on ventilaatio, mutta ei perfuusiota), ja tämä lisääntynyt kuolleen tilan tuuletus johtaa kompensoivaan lisääntymiseen kokonaisminuuttiventilaatiossa (ts. lisääntynyt V̇E/V̇CO2) tehokkaan keuhkorakkuloiden ventilaation ja valtimoveren kaasun homeostaasin ylläpitämiseksi.

Taustalla oleva mekanismi(t) lisääntyneelle kuolleen tilan tuuletukselle ja V̇E/V̇CO2:lle harjoituksen aikana lievässä COPD:ssä on tällä hetkellä epäselvä; keuhkojen mikrovaskulaariset poikkeavuudet ja keuhkokapillaarien hypoperfuusio ovat kuitenkin mahdollisia patofysiologisia mekanismeja. NO:n biologisen hyötyosuuden heikkeneminen, joka johtuu jatkuvasti vähentyneestä endoteelin NO-syntaasista (eNOS), edistää keuhkojen verisuonten endoteelin toimintahäiriötä ja sekä emfyseeman että keuhkoverenpainetaudin (PAH) kehittymistä COPD:ssä. Inhaloitavaa typpioksidia (iNO) käytetään keuhkoverisuoniston häiriöiden, kuten PAH-muotojen, hoitoon. Lisäämällä NO:n biologista hyötyosuutta keuhkojen verisuonten toiminta paranee. Aiemmat tutkimukset PAH-potilailla ovat osoittaneet, että tyypilliset kliiniset annokset (20-40 miljoonasosaa (ppm)) iNO:ta voivat vähentää keuhkojen verisuonivastusta ja lisätä harjoituskapasiteettia (V̇O2peak). Huolimatta uusista todisteista siitä, että keuhkoahtaumatauti liittyy keuhkojen verisuonten toimintahäiriöön, iNO:ta keuhkoahtaumatautiin terapeuttisena interventiona on tutkittu vain vähän. Tutkijat saivat äskettäin päätökseen satunnaistetun kaksoissokkoutetun kontrolloidun kokeen, jossa tutkittiin 40 ppm:n tehokkuutta V̇O2-huipussa lievässä COPD:ssä. Verrattuna plaseboon (hengitetty huoneilma), iNO paransi COPD:n V̇O2-huippua ja hengenahdistusta sekundaarisen hengitystoiminnan tehottomuuden (V̇E/V̇CO2) vähenemisen vuoksi, mikä viittaa siihen, että verisuonten toimintahäiriöt ovat tärkeä osa ventilaatiota, hengenahdistusta ja liikunta-intoleranssia lievässä COPD:ssä.

V̇E/V̇CO2:n väheneminen harjoittelun aikana iNO:lla viittaa siihen, että iNO lisää keuhkojen mikrovaskulaarista perfuusiota, mikä johtaa parempaan V̇A/Q̇-sovitukseen, vähentyneeseen kuolleen tilan tuuletukseen ja siten heikentyneeseen ventilaatioon tietyssä metabolisessa tarpeessa. Tämä on kuitenkin todistettava kokeellisesti. Kultastandardi V̇A/Q̇-sovituksen arvioinnissa on usean inertin kaasun eliminointitekniikka (MIGET), koska tämä tekniikka pystyy kvantifioimaan V̇A/Q̇-sovituksen ventilaation (log SDV) ja perfuusion (log SDQ) suhteellisella jakautumisella27. Lisäksi MIGET mahdollistaa puhtaan kuolleen tilan (ilman perfuusiota sisältävien ventilaation osien) kvantifioinnin verrattuna keuhkojen korkeisiin V̇A/Q̇-alueisiin (ts. ventilaatio alhaisella suhteellisella perfuusiolla). Jos iNO vähentää kuollutta tilaa ja parantaa V̇A/Q̇, tämä osoittaisi selvästi, että verisuonten toimintahäiriö (eikä verisuonten tuhoutuminen) edistää V̇A/Q̇-epäsopivuutta lievässä COPD:ssä ja että V̇E/V̇CO2:n väheneminen ja harjoituskapasiteetin paraneminen iNO:lla on selitetty. parannetulla V̇A/Q̇-sovituksella. Lisäksi tämä löydös auttaisi tunnistamaan verisuonikohteen, joka parantaa hengenahdistusta, harjoituksen sietokykyä ja laajentaa elämänlaatua COPD:ssä.

OPINTOJEN TARKOITUS JA SUUNNITTELU

Tarkoitus: Määrittää iNO:n vaikutus hengitystarvetta ja V̇A/Q̇-sovitusta harjoituksen aikana keuhkoahtaumatautia sairastavilla henkilöillä.

Hypoteesi: Hengitetty NO vähentää hengitystarvetta harjoituksen aikana, mikä on toissijaista parantuneelle V̇A/Q̇-sovittamiselle harjoituksen aikana keuhkoahtaumatautia sairastavilla henkilöillä.

Tutkimussuunnittelu: Satunnaistettu kaksoissokkoutettu crossover-suunnittelu.

Tutkimuspöytäkirja: Neljä istuntoa suoritetaan 4 viikon aikana seuraavassa järjestyksessä:

Päivä 1: Osallistujien ilmoittautuminen, sairaushistoria, normaali keuhkojen toiminta ja kardiopulmonaalinen rasitustesti (CPET). Päivä 2): Leposydämen ultraääni. Päivä 3: Osallistujat suorittavat kaksi erillistä koeolosuhteita hengittämällä joko huoneilmaa (plasebo, 21 % O2, 79 % N2) tai iNO:ta (huoneilmaa, jossa on 40 ppm NO). Olosuhteiden järjestys satunnaistetaan käyttämällä piilotettua satunnaistettua metodologiaa, ja osallistuja hengittää saman laitteen läpi molemmissa olosuhteissa. Kussakin tilassa tietoja kerätään kolmessa vaiheessa: 1) pystysuorassa lepoasennossa, 2) harjoituksen aikana 30 % V̇O2peakista ja 2) harjoituksen intensiteetillä, joka vastaa niiden V̇E/V̇CO2-matalia (CPET:n aikana määritetty työkuorma, ja tyypillisesti ~60 % V̇O2peak). Kaikki fysiologiset mittaukset suoritetaan jokaisessa vaiheessa. Kunkin tilan välillä pidetään 15 minuutin tauko NO:n talteenoton ja huuhtoutumisen mahdollistamiseksi. Päivä 4): Osallistujat toistavat harjoitusprotokollan, kuten on kuvattu päivänä 3, mutta vain MIGET-tietoja saadaan, kun keuhkojen tilavuustietoja ei kerätä korkealaatuisten MIGET-tietojen varmistamiseksi. Jokainen käynti kestää noin 3 tuntia. Jokaisen osallistujan kokonaiskesto on noin 12 tuntia.

Päivänä 1 osallistujat suorittavat tietoisen suostumusmenettelyn ja heidän harjoituksensa seulotaan sairaushistoriakyselyllä. Heille tehdään keuhkojen toiminta, lepokardiografia ja kardiopulmonaalinen rasitustesti samana päivänä. Osallistujat viettävät tänä testipäivänä laboratoriossa noin kolme tuntia.

Päivänä 2 osallistuja makaa puoliksi makuuasennossa ja lepää 5 minuuttia. Siellä sydämen toiminta ja keuhkojen valtimoiden systolinen paine mitataan kaikukardiografialla. Mittaukset tehdään, kun osallistujat hengittävät lääketieteellistä ilmaa (huoneilmaa) tai huoneilmaa, joka on titrattu 40 miljoonasosalla typpioksidia

Päivinä 3 ja 4 (yksi päivä viikossa 2 peräkkäisen viikon aikana) osallistujat hengittävät lääketieteellistä ilmaa (huoneilmaa) tai huoneilmaa, joka on titrattu 40 miljoonasosalla typpioksidia, ja heillä on verenkierto/sydämen minuuttitilavuus, valtimoveri. kaasu ja uloshengityskaasu arvioitu maksimaalisen harjoituksen aikana. Osallistujat suorittavat molemmat ehdot (huoneilma ja typpioksidi) joka päivä satunnaisessa järjestyksessä.

Päivänä 3 osallistuja makaa selällään ja lepää 5 minuuttia. Heidän lepoverenpaineensa määritetään manuaalisella auskultaatiolla. Leposydämen minuuttitilavuus arvioidaan käyttämällä noninvasiivista impedanssikardiografiaa ja pulssioksimetrialla arvioitua happisaturaatiota. Ilmanvaihto mitataan vanhentuneen kaasun analyysistä. Näiden mittausten jälkeen osallistuja alkaa hengittää lääketieteellistä huoneilmaa. 20 minuutin pesujakson jälkeen ventilaatio, sydämen minuuttitilavuus ja happisaturaation tallennukset toistetaan. Osallistujat harjoittelevat sitten pyöräergometrillä ja jatkavat lääketieteellisen tason huoneilman hengittämistä ja kaikki fysiologiset mittaukset toistetaan. Lyhyen tauon (vähintään 15 minuuttia) jälkeen 20 minuutin pesu ja harjoitus toistetaan typpioksiditilassa. Osallistujat viettävät tänä testipäivänä laboratoriossa noin kolme tuntia.

Päivä 4 on identtinen päivän 3 kanssa, paitsi kuitenkin, valtimoverikaasunäytteet otetaan myös levossa ja harjoituksen aikana. Lisäksi laskimokatetri asetetaan kyynärpäälaskimoon ja 6 inerttiä kaasua sisältävä liuos infusoidaan, jotta ventilaation ja perfuusion yhteensopivuus voidaan arvioida käyttämällä usean inert kaasun eliminaatiotekniikkaa (MIGET). Valtimo- ja laskimokatetrin asentaa joko sertifioitu kardiologi tai hengityselinlääkäri. Lisätietoja katetroinnista ja MIGETistä on kuvattu alla tulososiossa.

Interventio

Inhaloitava typpioksidiinterventio: Inhaloitava NO on selektiivinen keuhkojen verisuonia laajentava aine, ja sen on osoitettu parantavan verenkiertoa hyvin tuuletetuille keuhkoalueille (esim. parantaa V̇A/Q̇-sovitusta) olosuhteissa, joissa verisuonten sävy on kohonnut. Hengitettyjen NO:n on aiemmin osoitettu alentavan keuhkovaltimon painetta rasituksen aikana vakavilla keuhkoahtaumatautipotilailla, mutta se ei vaikuta systeemiseen verenpaineeseen. On tärkeää huomata, että suonensisäisesti annettavan verisuonia laajentavan lääkkeen (esim. prostasykliiniä) systeemisen verisuonten laajentumisen, vaikean valtimoverenpaineen ja pyörtymisen välttämiseksi. Aiemman työn mukaisesti 40 ppm:n standardiannos inhaloitua NO:ta annetaan ei-uudelleenhengityskiertoa käyttäen.

Tilastollinen analyysi ja tulkinta: Pariton t-analyysiä käytetään demografisten tietojen vertaamiseen COPD-ryhmän ja kontrollien välillä. Sekavaikutteista lineaarista regressiomallia käytetään arvioimaan muutoksia V̇A/Q̇-epätasa-arvossa, erityisesti perfuusion vaihtelussa (log SDQ, ensisijainen tulos) interventiossa. Kiinteät vaikutukset ovat interventio (plasebo vs. iNO), työkuorma (lepo, 30 % V̇O2peak, lähtöteho V̇E/V̇CO2-matalimissa), jakso (ts. satunnaisjärjestys) ja satunnaisvaikutukset edustavat osallistujia ja interventiojärjestystä. Seksi tulee myös mukaan malliin sekä vuorovaikutus. Samanlaisia ​​malleja kehitetään jokaiselle toissijaiselle tulokselle (log SDV, kuolleen tilan tuuletus, V̇E/V̇CO2). Hypoteesit ja muut näkökohdat (esim. siirtovaikutus) arvioidaan testaamalla erilaisia ​​kontrasteja.